Onder angina-patiënten die coronaire angiografie ondergaan om vermeende ischemische hartziekte nader te evalueren, wordt normaal of niet-obstructief coronair vaatlijden (CAD) aangetroffen bij 30% van de mannen en 40% tot 60% van de vrouwen en dit lijkt toe te nemen.1 Het wordt zeer duidelijk dat dergelijke patiënten geen goedaardige uitkomsten hebben, zoals gedocumenteerd in steeds grotere prospectieve cohorten.2-5 Ook belangrijk zijn accumulerende gegevens die aangeven dat patiënt-gerapporteerde uitkomsten en maatschappelijke implicaties rivaliseren met die waargenomen met obstructieve CAD.6,7

Artikel zie p 1054

Na enkele honderden jaren van focus op obstructieve stenose, hebben talrijke rapporten coronaire fysiologische evaluaties beschreven die documenteren dat andere mechanismen dan flow-limiting CAD aanwezig zijn bij dergelijke patiënten met symptomen of tekenen van ischemie. Sommige van deze mechanismen, zoals endotheliale of vasculaire gladde spier disfunctie en spasme zijn geassocieerd met een verhoogd risico op ongunstige uitkomsten. Bijna alle rapporten zijn echter gericht op slechts één of ander mechanisme (meestal endotheeldisfunctie of vasculaire gladde spierfunctie), en er is zeer weinig informatie beschikbaar over het mogelijke naast elkaar bestaan van verschillende van dergelijke coronaire mechanismen bij dezelfde patiënt. Bovendien is de frequentie van dergelijke patiënten zonder een coronaire verklaring voor ischemie na meerdere tests onbekend, opnieuw omdat de meeste publicaties zich hebben gericht op slechts 1 of 2 mogelijke mechanismen.

Multiple Mechanisms for Angina in the Absence of Obstructive CAD

Daartoe draagt het werk van Lee et al8 in dit nummer van Circulation belangrijke nieuwe informatie bij door te testen op meerdere verschillende mechanismen in een prospectief cohort met symptomen die wijzen op ischemische hartziekte zonder duidelijke flow-limiting obstructie op angiografie. Hun uitgebreide invasieve beoordeling omvatte fractionele flowreserve (FFR) om epicardiale obstructieve ziekte te evalueren die niet duidelijk uit het angiogram naar voren kwam, endotheelfunctietests met acetylcholine, index van microvasculaire weerstand met adenosine, en evaluatie van de myocardiale brug door middel van intravasculaire echografie (IVUS). Verborgen diffuse obstructieve ziekte gedefinieerd door een abnormale FFR was de minst frequente bevinding (≈5% van de gevallen), terwijl endotheeldisfunctie, microvasculaire disfunctie, of myocardiale bruggen werden gedetecteerd in ongeveer driekwart van deze patiënten. Belangrijk is dat verschillende van deze processen vaak in combinatie operatief waren als coronaire arteriële verklaringen voor angina. De auteurs concluderen dat op het moment van coronaire angiografie een uitgebreide beoordeling veilig kan worden uitgevoerd en zeer vaak belangrijke diagnostische informatie zal opleveren die van invloed kan zijn op de behandeling en de uitkomsten.

Er zijn enkele punten die de clinicus moet begrijpen om deze informatie zo goed mogelijk te gebruiken. De conclusie dat bij ongeveer drie vierde van deze patiënten een coronaire oorzaak voor angina pectoris kan worden vastgesteld, is waarschijnlijk een onderschatting. De gekozen definitie voor epicardiale endotheeldisfunctie was zeer restrictief. Aangezien normaal coronair endotheel stikstofmonoxide vrijgeeft als reactie op een lage dosis acetylcholine, wat leidt tot vaatverwijding, zal de gekozen definitie voor endotheeldisfunctie (>20% afname in diameter) alleen patiënten met ernstige endotheeldisfunctie omvatten. Endotheeldisfunctie is vaak aanwezig bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren. Een minder restrictieve definitie zoals elke detecteerbare vernauwing boven de drempel van de kwalitatieve analysemethode kwam voor bij 106 van deze patiënten (≈76%) en zou hebben geresulteerd in veel meer patiënten die werden gecategoriseerd als patiënten met aanwijzingen voor endotheeldisfunctie. Deze conclusie is ook consistent met de bevinding van de auteurs dat bij alle patiënten met IVUS van de linker anterieur descenderende slagader een verdikking van het endotheel (bv. plaque) werd vastgesteld. De IVUS bevindingen karakteriseren het cohort beter door de identificatie van diegenen met endotheelafwijkingen bij wie progressie kan worden voorkomen door medische behandeling (bv. statines). Bovendien behoort microvasculaire endotheeldisfunctie tot de vroegst gedetecteerde afwijkingen in experimentele en patiëntenstudies; dit werd echter niet geëvalueerd.

Hoe zit het met coronaire arteriële spasme?

Het is raadselachtig dat geen enkele patiënt coronaire spasme had toen hij werd getest met 100 μg acetylcholine. Epicardiale coronaire spasme is zeer goed gedocumenteerd en komt voor in ≈5% van niet geselecteerde angina pectoris gevallen zonder (en met) obstructieve CAD. Deze informatie is van groot belang omdat spasme effectief kan worden behandeld wanneer bekend is dat het aanwezig is. Er is de laatste tijd veel belangstelling voor microvasculaire coronaire spasmen, waarvan men zou verwachten dat ze ook zouden optreden bij acetylcholine provocatie.9 Gegevens over angina en 12-lead ECG-opnamen waren echter niet beschikbaar met acetylcholine, zodat informatie ontbreekt over de frequentie van microvasculaire spasmen.

De rol van coronaire atherosclerose

Het was zeer belangrijk dat deze onderzoekers IVUS-bewijs leverden van coronaire atherosclerose bij alle geteste patiënten, wat onze bevindingen bevestigt van de Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) IVUS-substudie.10 Deze informatie kan richtinggevend zijn voor toekomstig management (bv. statine om progressie van atherosclerose te voorkomen). Belangrijk is dat het ook de vraag oproept of atherosclerose of de daaraan voorafgaande risicocondities in verband kunnen worden gebracht met deze andere mechanismen. Dit zou zeker het geval zijn voor endotheeldisfunctie en voor microvasculaire disfunctie. Dit idee zou onze traditionele concepten van atherosclerotische CAD verbreden tot disfunctie van de kleinere coronaire vaten en microcirculatie.

Daartoe heeft discordantie tussen epicardiale coronaire functie (door FFR) en microvasculaire functie (door coronaire flow velocity reserve ) recente belangstelling gewekt. Het vinden van een normale FFR, wat wijst op geen obstructieve epicardiale stenose, maar een verlaagde CFVR, wat wijst op een overheersende microvasculaire ziekte, wordt geassocieerd met een bijzonder ongunstige prognose.11 Daarentegen is een behouden microvasculaire functie (normale CFVR) in aanwezigheid van stromingsbeperkende epicardiale stenose (abnormale FFR) in verband gebracht met een klinisch resultaat op lange termijn dat vergelijkbaar is met een gelijktijdige normale FFR en CFVR.

Deze recente waarnemingen ondersteunen een kritieke rol voor coronaire flow-evaluatie bij het onderzoek naar de functionele ernst van coronaire pathologie. Zij benadrukken verder het belang van het identificeren van pathologie die geassocieerd is met discordantie tussen coronaire druk- en flow-afgeleide metingen om optimaal onderscheid te kunnen maken tussen coronaire pathologieën met en zonder nadelige uitkomstimplicaties. Anders gezegd, deze concepten blijven onduidelijk voor operatoren wanneer de focus beperkt is tot de angiografische stenose-ernst en alleen de coronaire druk (bijv. FFR) wordt beoordeeld. Coronaire microvasculaire dysfunctie wordt in toenemende mate herkend.12 Geschat wordt dat discordantie tussen CFVR en FFR optreedt in ≈30% tot 40% van de geëvalueerde coronaire stenosen11 en zijn oorsprong vindt in betrokkenheid van de coronaire microvasculatuur (zoals tot uiting komt in abnormale CFVR). Belangrijk is dat het risico op ernstige cardiale complicaties in verband met discordantie tussen FFR en CFVR voornamelijk lijkt toe te schrijven aan gevallen waarin de CFVR abnormaal is. Deze informatie benadrukt de noodzaak van coronaire flowbepaling, naast druk, voor optimale risicostratificatie bij patiënten met stabiele CAD.

Hoe zit het met myocardiale bruggen?

Deze studie wordt verstoord door een groot aantal patiënten (70) met myocardiale bruggen, maar bijna tweederde van deze patiënten had andere coronaire afwijkingen die naast elkaar bestonden. Het lijdt geen twijfel dat een brug in geïsoleerde gevallen voorbijgaande ischemie kan veroorzaken. Echter, gezien de zeer hoge prevalentie van bruggen waargenomen in ongeselecteerde coronaire angiogrammen, het falen van verschillende series om nadelige uitkomstimplicaties te tonen over lange termijn follow-up, en het gebrek aan meer algemene aanvaarding van de tekens die hier gebruikt worden om functioneel belangrijke bruggen te definiëren, is een dergelijke nadruk misschien niet op zijn plaats. Tenzij er ondersteunend bewijs is (b.v. een proximale linker anterior descending arteriebrug geassocieerd met een anteroseptaal perfusiedefect), zouden de meesten zich geen zorgen maken over functioneel belangrijke overbrugging. Misschien belangrijk is het feit dat bruggen in verband zijn gebracht met meer gevestigde mechanismen voor ischemie, zoals ook gedocumenteerd door deze gegevens (figuur 2A in het artikel van Lee et al8), waarbij 32 van de 70 brugpatiënten ook ernstige endotheeldisfunctie hadden.

Concept van meerdere mechanismen voor angina bij dezelfde patiënt

Onder de patiënten met een geïdentificeerde coronaire afwijking, had ongeveer de helft (58 van 107) >1 afwijking, wat de notie ondersteunt dat meerdere mechanismen gebruikelijk zijn, zelfs wanneer het testen beperkt is tot slechts 4 mogelijke mechanismen. Zoals wij elders hebben besproken, zijn er naast epicardiale coronaire vernauwing nog vele andere coronaire en niet-coronaire mechanismen die kunnen bijdragen tot angina pectoris en ischemie.13 De mogelijke mechanismen voor ischemie omvatten die welke verband houden met de coronaire macrovasculatuur en microvasculatuur: endotheel- of vasculaire gladde spier disfunctie, hypercoagulabele toestanden, micro-embolie, ontstekingsaandoeningen (lupus, polyarteritis, enz.), dissectie, enzovoort. Met betrekking tot de microcirculatie zijn occlusie van microdeeltjes, ontsteking en rareficatie van belang. Een ander mechanisme is verhoogde capaciteit vaatverstijving. Bijkomende mechanismen zijn stoornissen van de cardiomyocyten (transcellulair, intracellulair, en mitochondriaal) en de adventitia en andere (centraal zenuwstelsel, beenmerg-afgeleide cellen, enz.).

Relatie tussen angina en coronaire functionele afwijkingen

Het gebrek aan informatie die een verband legt tussen de ontdekte coronaire afwijkingen en de symptomen of ischemie van de patiënt is ook een opmerking waard. Hoewel endotheeldisfunctie alleen misschien niet verantwoordelijk is voor angina in sommige van deze gevallen, zou in combinatie met een andere coronaire afwijking de kans op een bijkomend effect zeer waarschijnlijk toenemen. In dit verband was het voor deze auteurs niet mogelijk om bevindingen bij coronaire tests in verband te brengen met de symptomen van de patiënt of zelfs met de resultaten van niet-invasieve tests voor ischemie. Wat het eerste betreft, werden alle patiënten verdoofd tijdens de coronaire angiografie, werden 12-lead ECG en symptoomregistraties tijdens de acetylcholinetest niet verstrekt, en werd alleen de linker anterior descending arterie beoordeeld. Met betrekking tot dit laatste en ter verdediging van deze auteurs, is het niet onverwacht dat er geen sterke associaties met de resultaten van de niet-invasieve stresstests werden vastgesteld, omdat deze tests werden ontworpen om grote verschillen in regionale perfusie of wandbeweging op te sporen. Bovendien werden zij gevalideerd tegen identificatie van significante epicardiale obstructieve stenose door het angiogram. Wij14 en anderen15,16 hebben soortgelijke bevindingen gepubliceerd. Wij vonden dat het gebruik van cardiale magnetische resonantie myocardiale perfusiereserve door kwantificering van de gadolinium time-activity upslope superieure resolutie bood om evaluatie van perfusie over de myocardiale wand mogelijk te maken, die significant gecorreleerd was met coronaire flowreserve afgeleid van CFVR gemeten invasief.14 Dergelijke patiënten bleken een relatief falen van subendocardiale perfusie te verhogen met adenosine die correleerde met CFVR. Deze bevindingen zouden ook de afwezigheid van grote veranderingen in LV-wandbeweging kunnen verklaren en het onvermogen om grote perfusiedefecten te detecteren met andere methoden, die zijn geoptimaliseerd om epicardiale obstructieve ziekte te identificeren.

Boodschap voor Interventionalisten

De “minder dan zeer goede” uitkomsten van deze patiënten met angina en geen obstructieve CAD, die onlangs door veel groepen zijn beschreven, moeten worden erkend, zodat een bijna-normaal of “normaal” angiogram niet leidt tot diagnostische en therapeutische zelfgenoegzaamheid. Belangrijk is dat, gezien de slechtere prognose voor dergelijke patiënten, de zoektocht naar de oorzaak of oorzaken van ischemische symptomen en tekenen (zelfs troponineverhoging zoals bij myocardinfarcten zonder ST-segment-elevatie) veel uitgebreider moet zijn dan alleen maar een 10-minuten diagnostisch angiogram dat wordt uitgevoerd als onderdeel van de gebruikelijke zorg. Aanvullende tests moeten worden overwogen om een aantal van de hier genoemde processen uit te sluiten (coronaire spasmen, angiografisch niet-vidente plaques en diffuse vernauwingen, endotheeldisfunctie, microvasculaire disfunctie, enz). Bij afwezigheid van aanwijzingen voor een epicardiale coronaire oorzaak van ischemische symptomen en verschijnselen, is verdere evaluatie vereist om andere potentiële cardiale of niet-cardiale oorzaken te identificeren om de juiste korte- en langetermijntherapie te kunnen instellen.

Bronnen van financiering

Dr Pepine ontvangt financiering van National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction en National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award aan de Universiteit van Florida.

Footnotes