Mineralocorticoïden

Biosynthese en werking van bijnierschorshormonen

Mineralocorticoïden zijn bijniersteroïden die hun voornaamste werking hebben op het ionentransport door epitheelcellen, resulterend in een verlies van kalium en behoud van natrium. De krachtigste en belangrijkste natuurlijk voorkomende mineralocorticoïde is aldosteron. De enzymatisch gestuurde elektrolyt-“pompen” in de epitheelcellen van de niertubuli en zweetklieren reageren op mineralocorticoïden door natrium en chloride te bewaren en kalium uit te scheiden. In de distale convoluole tubulus van het nefron van zoogdieren bestaat een kationenuitwisselingsmechanisme voor de resorptie van natrium uit het glomerulaire filtraat en de uitscheiding van kalium in het lumen. Deze reacties worden versneld door mineralocorticoïden en verlopen trager in afwezigheid van deze stoffen. Een gebrek aan afscheiding van mineralocorticoïden (zoals bij idiopathische bijnieratrofie bij de hond) kan resulteren in een dodelijke retentie van kalium en verlies van natrium.

Glucocorticoïde hormonen die door de bijnierschors worden afgescheiden, zijn betrokken bij het intermediaire metabolisme van glucose. Cortisol en in mindere mate corticosteron zijn de belangrijkste natuurlijk voorkomende glucocorticoïden die door de bijnier bij huisdieren worden afgescheiden. In het algemeen leiden de effecten van glucocorticoïden op het koolhydraat-, eiwit- en vetmetabolisme tot een zuinig gebruik van glucose en een neiging tot hyperglykemie en een verhoogde glucoseproductie. De acute effecten van glucocorticoïden worden 15-30 minuten waargenomen voordat de compenserende effecten van insuline op de voorgrond treden. Er is een daling van de glucose-opname in vetweefsel, huid, fibroblasten en lymfoïd weefsel, kort gevolgd door een verhoogd katabolisme in deze weefsels en spieren. Dit levert aminozuren voor gluconeogenese, die vooral in de lever toeneemt. Bovendien verminderen glucocorticoïden de lipogenese en verhogen ze de lipolyse in vetweefsel, waardoor glycerol en vrije vetzuren vrijkomen.

Glucocorticoïden onderdrukken ook de ontstekings- en immunologische reacties en verminderen daardoor de daarmee gepaard gaande weefselvernietiging en fibroplasie. Onder invloed van hoge glucocorticoïdenniveaus wordt de verspreiding van infecties echter bevorderd en vermindert de weerstand tegen een aantal bacteriële, virale en schimmelziekten. Glucocorticoïden kunnen de immunologische respons in elk stadium belemmeren, vanaf de eerste interactie en verwerking van antigenen via de inductie en proliferatie van immunocompetente lymfocyten en de daaropvolgende productie van antilichamen. Remming van een aantal lymfoïde celfuncties door glucocorticoïden vormt een deel van de basis voor de onderdrukking van de immunologische reactie.

Glucocorticoïden verminderen ook de initiële ontstekingsreactie en haar klassieke manifestaties van warmte, zwelling, en pijn. De mate van hyperemie, extravasatie, cellulaire migratie en infiltratie op de plaats van het letsel wordt verminderd. Vooral belangrijk zijn de effecten van glucocorticoïden op de vasculaire reacties van verhoogde permeabiliteit, diapedese, en extravasatie. De capillaire bloedstroom is verminderd en er is minder endotheliale zwelling. Bovendien wordt een aantal fagocytische mechanismen door glucocorticoïden geremd en wordt de klaring van deeltjes uit het bloed en de lymfe belemmerd. De ophoping van opgeslokte antigenen in macrofagen houdt waarschijnlijk verband met de verhoogde stabiliteit van lysosomale membranen als gevolg van glucocorticoïden. Er is een verminderde capaciteit van lysosomen om te interageren met gefagocyteerd materiaal en hydrolytische enzymen vrij te geven.

Glucocorticoïden oefenen een negatief effect uit op wondgenezing. Honden die hoge therapeutische niveaus van bijnierschorscorticosteroïden krijgen of dierlijke patiënten met hyperadrenocorticisme kunnen wonddehiscentie hebben na chirurgie. Het betrokken basismechanisme is remming van de fibroblastproliferatie en de collageensynthese, wat leidt tot een afname van de vorming van littekenweefsel.

Secretie van bijnierhormonen door cellen van de zona reticularis vindt onder normale omstandigheden plaats, maar in minieme hoeveelheden die waarschijnlijk van ondergeschikt fysiologisch belang zijn. De secretiecellen van de binnenste zone van de cortex synthetiseren progesteron, oestrogenen, en androgenen. Onder pathologische condities kan excessieve secretie van bijnier sex steroïden zelden voorkomen geassocieerd met een adrenocorticaal neoplasma. De klinische verschijnselen van virilisme, vroegtijdige seksuele ontwikkeling, of feminisatie hangen af van welk steroid in overmaat wordt afgescheiden, het geslacht van de patiënt, en de leeftijd van begin.

Het renine-angiotensine systeem is de belangrijkste regulator van aldosteron productie door de zona glomerulosa van de bijnierschors. Renine is een enzym dat in de circulatie wordt uitgescheiden door cellen van het juxtaglomerulaire apparaat in de nier. Het splitst het plasmaglobuline angiotensinogeen tot angiotensine I. Dit decapeptide wordt verder gehydrolyseerd tot angiotensine II door een omzettingsenzym. Angiotensine II is zowel een krachtige vasoconstrictor als een trofisch hormoon voor de zona glomerulosa van de bijnierschors, wat leidt tot de synthese en afscheiding van aldosteron. Het is een zeer labiel peptide dat in plasma en weefsels snel wordt geïnactiveerd door angiotensinases.

Een aantal factoren regelt de reninesecretie door de nier. De “korte lus” van de negatieve terugkoppeling is de directe remming door circulerend angiotensine II. De “lange lus” wordt gevormd door een indirecte feedback-remming door aldosteron op de renine-afscheiding. De afgifte van renine en uiteindelijk de secretie van aldosteron worden verhoogd door omstandigheden die de bloedstroom en de druk naar de nieren in gevaar brengen, ernstige dehydratie die resulteert in een verlaagd intravasculair bloedvolume, en natriumdepletie.

Adrenocorticotropine (ACTH), afgescheiden door de adenohypophysis, is de belangrijkste regulator van de groei en de secretieactiviteit van de bijnierschors, in het bijzonder van de cellen in de zonae fasciculata en reticularis. De bijnierschors scheidt alleen fysiologische hoeveelheden cortisol af als reactie op ACTH-stimulatie. De zona glomerulosa (en zijn secretie van aldosteron) reageert op ACTH, maar op een lager niveau dan de zonae fasciculata en reticularis. ACTH oefent zijn werking op de doelcellen uit via de melanocortinereceptor 2 en de daaropvolgende activering van adenylylcyclase en generatie van de intracellulaire mediatoren 3′,5′-adenosinemonofosfaat (cyclisch AMP). Cyclisch AMP stimuleert bepaalde sleutelenzymen (b.v. proteïnekinasen) om de biochemische gebeurtenissen op gang te brengen die leiden tot de biosynthese van corticosteroïdhormonen.

De controle van de secretie van ACTH door de adenohypofyse wordt geregeld door de hypothalamus, grotendeels via de secretie van corticotropine-afgiftehormoon (CRH). Dit peptide wordt door neuronen van de hypothalamus afgescheiden in haarvaten die het hypothalamus-hypofyse portaalsysteem vormen en het CRH overbrengen naar de corticotrofen van de hypofyse. CRH stimuleert de vorming van cAMP in ACTH-secreterende cellen, wat leidt tot het snel vrijkomen van voorgevormde secreterende korrels die ACTH bevatten. Arginine-vasopressine geproduceerd in neuronen van de hypothalamus kan ook een rol spelen in de regulatie van de secretie van ACTH bij sommige soorten.

Negatieve feedback controle van ACTH secretie wordt voornamelijk uitgeoefend door het circulerende niveau van cortisol dat inwerkt op secretiecellen in de hypothalamus en adenohypophysis. Wanneer de cortisolspiegels in het plasma hoger zijn dan het normale fysiologische bereik (zoals optreedt na exogene toediening of bij een cortisolproducerende bijniertumor), wordt de ACTH-secretie onderdrukt, verminderen secretiecellen in de zonae fasciculata en reticularis de snelheid van synthese en afgifte van corticosteroïdhormonen, en ondergaat de bijnierschors trofische atrofie. Omgekeerd, wanneer cortisol niveaus subnormaal zijn, is er een verhoogde afgifte van ACTH door de hypofyse in een poging om de cortisol secretie te verhogen en de bloedspiegels terug te brengen naar normaal.