Discussie
Lymfevaten spelen een centrale rol in het handhaven van de interstitiële vochtbalans. De ontwikkeling van het menselijke lymfevatenstelsel begint in de zesde tot zevende week van het embryonale leven, bijna een maand na de ontwikkeling van de eerste bloedvaten. Angiogenese en lymfangiogenese worden strak gereguleerd door groeifactoren, intercellulaire en cel-ECM-signaalmechanismen. Het lot van endotheelcellen wordt daarentegen bepaald door een groot aantal verschillende signalen, waarvan sommige gelijktijdig worden doorgegeven door talrijke ligand-tyrosinekinase-receptorsystemen zoals de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), angiopoietine, PDGF en TGF-β families (23).
Lymfoedeem wordt gekenmerkt door een chronische invaliderende zwelling van de extremiteiten veroorzaakt door een toename van de interstitiële eiwitrijke vloeistof, die vervolgens resulteert in onvoldoende lymfatisch transport en drainage (15, 20, 24). Bij de meeste patiënten met lymfoedeem kan de diagnose worden gesteld door een grondige anamnese, lichamelijk onderzoek en echografie. Lymfatische visualisatie kan aangewezen zijn om de diagnose te bevestigen. Isotopische lymfoscintigrafie wordt algemeen beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose van lymfoedeem, omdat de procedure minimaal invasief en gemakkelijk uit te voeren is en onschadelijk is voor het lymfatische endotheel (24, 25). Fluorescentie microlymfografie is een praktisch atraumatische techniek die gebruikt wordt om het oppervlakkige huidnetwerk van initiële lymfevaten te visualiseren door de intacte huid van de mens en kan ook de microlymfatische druk en snelheid meten (26). Directe lymfografie is essentieel om meer anatomische details te verkrijgen (24). CT-beeldvorming is zeer gevoelig (97%) en specifiek (100%) gebleken. Hoewel kostbaarder, biedt MRI meer detail van de lymfatische architectuur, en geeft geen stralingsblootstelling.
Er zijn twee grote categorieën lymfoedeem: primair (idiopathisch) en secundair (verworven), de laatste met een bekende pathogene verandering (20). Bij primair lymfoedeem, dat zowel geïsoleerd als in associatie met andere klinische problemen kan voorkomen, alsook deel uitmaakt van een welbepaald syndroom, kunnen de lymfevaten zowel hypoplastisch als hyperplastisch zijn, maar ze zijn niet functioneel. Bij alle vormen van lymfoedeem is er sprake van abnormale ophoping van interstitiële eiwitrijke vloeistof veroorzaakt door een aangeboren misvorming (primair lymfoedeem) of als gevolg van lymfatische obstructie of verstoring (secundair lymfoedeem) van de lymfevaten (22-24). Aangezien onze patiënte congenitaal lymfoedeem had, werd de diagnose primair lymfoedeem gesteld.
In onze patiënt werd een c.3109G>C mutatie in exon 23 van het FLT4 gen geïdentificeerd. Dit is een bekende mutatie die een asparaginezuur vervangt door een histidine op aminozuurpositie 1037 van het resulterende eiwit (p.D1037H), gelegen in het TK-domein II van de receptor. Deze mutatie is ook beschreven in een andere familie (18), en een familie met een andere substitutie van hetzelfde aminozuur is ook beschreven (18).
Beide ouders van onze proband waren fenotypisch normaal en hadden geen lymfoedeem. Niettemin was de c.3109G>C mutatie ook aanwezig in de vader van de proband. Incomplete penetrantie of vroege oplossing van het oedeem in het eerste levensjaar leidend tot schijnbaar asymptomatische patiënten is eerder beschreven (8, 9).
In conclusie, wij rapporteren hier de identificatie van een c.3109G>C mutatie in exon 23 van het FLT4 gen bij een patiënt met klinische diagnose van de ziekte van Milroy en zijn asymptomatische vader. Dit is een bekende mutatie die een asparaginezuur substitueert door een histidine op aminozuurpositie 1037 van het resulterende eiwit (p.Asp1037His). Uit de literatuur komen gegevens naar voren over de genetische basis, de pathogenese, de klinische variabiliteit en de complicaties op lange termijn van de ziekte van Milroy. Een grondige genetische klinische evaluatie en moleculair onderzoek dragen bij tot een goede begeleiding van de ouders van een aangedaan kind. De optimale behandeling van de patiënten vereist de samenwerking van genetici, neonatologen, kinderartsen, dermatologen en chirurgen met bewustzijn van en kennis over het brede spectrum van de ziekte van Milroy.