Cross begon haar televisiecarrière in 1984 in de soap The Edge of Night, waar ze de terugkerende rol van Liz Correll speelde. Daarna verhuisde ze van New York naar Los Angeles, waar ze al snel rollen kreeg in televisiefilms als The Last Days of Frank and Jesse James, met Johnny Cash en Kris Kristofferson in de hoofdrollen. In 1986 werd ze lid van de cast van de ABC daytime soap One Life to Live, waar ze de rol van Kate Sanders speelde, tot 1987. Hierna volgde gastrollen in primetime shows als Who’s the Boss, Quantum Leap, Knots Landing en Cheers.

In 1992 werd Cross gecast als Dr. Kimberly Shaw in de Fox primetime soap Melrose Place. Ze vertrok in het vijfde seizoen. Ze verscheen ook in de afleveringen van sitcoms, zoals Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City en The King of Queens. Haar dramatische rollen omvatten optredens in CSI, Strong Medicine, Profiler en Touched by an Angel. Haar film credits omvatten onafhankelijke films Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) en Bringing Up Bobby (2011). In 2003 speelde Cross een seizoen mee als Linda Abbott in WB’s serie Everwood.

In 2004 speelde Cross de rol van Bree Van de Kamp in Desperate Housewives. De show was de doorbraak hit van het 2004-05 televisie seizoen, en Cross werd genomineerd voor verschillende prijzen voor haar rol, waaronder een Emmy Award, drie Golden Globe Awards, en vijf Screen Actors Guild Awards (het winnen van twee met cast). Ze kreeg ook een Satellite Award voor haar optreden in het tweede seizoen van de serie. De serie liep acht seizoenen tot het einde in 2012. In 2014, na een onderbreking van twee jaar, speelde Cross mee als de moeder van het hoofdpersonage in de onsuccesvolle Fox komedie pilot Fatrick. In 2015 speelde Cross een gastrol in een aflevering van Law & Order: Special Victims Unit, en sloot zich later aan bij de cast van ABC-thrillerserie Quantico en speelde de terugkerende rol van president Claire Haas, een voormalige Democratische vicepresidentskandidaat.