Pharmacologie
Hoewel het precieze werkingsmechanisme van antipsychotica niet is vastgesteld, wordt aangenomen dat zij hun antipsychotische werking uitoefenen door de dopaminereceptor van type 2 (D2) te blokkeren. Risperidon is een krachtige D2-receptorantagonist. Met behulp van positron-emissie tomografie hebben onderzoekers een toenemende mate van D2-receptor bezetting aangetoond met toenemende doses van langwerkende risperidon injectie. Intramusculaire doses van 25 mg bezetten 25-48% van deze receptoren, terwijl doses van 50- en 75-mg respectievelijk 59-83% en 62-72% bezetten. Een analyse van de farmacokinetiek en farmacodynamiek van langwerkend risperidon met gesimuleerde piekconcentraties suggereerde dat de meeste proefpersonen in een grote klinische fase III-studie die reageerden op 25 mg om de twee weken een piekbezetting van de D2-receptor hadden van meer dan 70%. Er is gesuggereerd dat een D2-receptor bezettingsgraad van 60-65% noodzakelijk is voor antipsychotische activiteit en dat extrapyramidale bijwerkingen (EPS’s) het meest waarschijnlijk zijn wanneer de D2-receptor bezetting hoger is dan 80%.
Risperidon is ook een krachtige antagonist bij 5-hydroxytryptamine type 2 (5-HT2) receptoren. Dit kan resulteren in een verminderde neiging tot het veroorzaken van EPS’s. Risperidon heeft een hoge affiniteit voor zowel 5-HT2-receptoren als D2-receptoren. Het heeft geen affiniteit voor cholinerge receptoren, bindt aan α1-adrenerge receptoren, en heeft een lage affiniteit voor H1-histaminerge en α2-adrenerge receptoren.
De activiteit van risperidon wordt uitgeoefend door zowel risperidon als zijn actieve metaboliet, 9-hydroxyrisperidon. De gecombineerde niveaus van deze entiteiten worden in aanmerking genomen bij de interpretatie van farmacokinetische gegevens over risperidon.
Na een enkele injectie van langwerkend risperidon treedt een kleine initiële afgifte van geneesmiddel op, goed voor minder dan 1% van de toegediende dosis. Gedurende drie weken komt er zeer weinig extra geneesmiddel vrij. Na deze wachtperiode begint de hoofdafgifte van risperidon. De afgifte houdt aan gedurende de weken 4-6 na toediening en neemt af tegen week 7. Herhaalde toediening om de twee weken bereikt steady-state plasmaspiegels na de vierde injectie. Wanneer de orale behandeling wordt voortgezet in de volledige dosering gedurende drie weken na de eerste injectie, zijn de dalspiegels na de eerste en tweede injecties vergelijkbaar met de steady-state dalspiegels die worden waargenomen wanneer vier of vijf injecties zijn toegediend. Dit heeft geleid tot de aanbeveling om orale therapie te continueren in de volledige dosering gedurende de eerste drie weken van therapie met de injecteerbare formulering.
Toenemende doses van langwerkende risperidoninjectie binnen het bereik van 25-75 mg resulteren in lineaire toenames in het gebied onder de concentratie-versus-tijd curve (AUC). In een 15 weken durend open-label onderzoek bij 86 patiënten met schizofrenie, hadden degenen bij wie de toestand werd gestabiliseerd door 2 , 4, of 6 mg orale risperidon per dag gedurende ten minste 4 weken, AUC’s die vergelijkbaar waren met die gegenereerd door de toediening van langwerkende risperidoninjectie in doses van respectievelijk 25, 50, of 75 mg om de 2 weken. Terwijl de diepteplasmaconcentraties van de orale en injecteerbare formuleringen vergelijkbaar waren, was de piekplasmaconcentratie 25-32% lager bij de langwerkende formulering (p < 0,05, variantieanalyse). De langwerkende injectie veroorzaakt dus een vermindering van de piek-tot-dalfluctuaties in plasma-risperidon (bereik, 56-71%) in vergelijking met orale behandeling (118-129%) ( tabel 1 ).
Plasma risperidonspiegels zijn niet goed gecorreleerd met de klinische effecten, zodat de klinische implicaties van doseringsgelijkwaardigheid tussen de orale en langwerkende injecteerbare formuleringen en van reducties in piek-tot-dal fluctuaties onduidelijk zijn. Aangezien een hogere bezettingsgraad van de D2-receptor verband houdt met meer bijwerkingen, kunnen lagere piekconcentraties leiden tot een betere verdraagbaarheid. Bij oudere depotantipsychotica werden klinische effecten verkregen met plasmaconcentraties die iets lager waren dan de oraal verkregen concentraties. Derhalve kunnen lagere doses in plaats van farmacokinetisch equivalente doses van de injecteerbare formulering nodig zijn.
Afgezien van verschillen in de absorptie- en afgiftefasen, is de farmacokinetiek van oraal en langwerkend risperidon vergelijkbaar. Risperidon wordt snel door het lichaam gedistribueerd, met een verdelingsvolume van 1-2 L/kg. In plasma wordt risperidon gebonden aan albumine en α1-zuur-glycoproteïne. De plasma-eiwitbinding van risperidon en zijn 9-hydroxyrisperidonmetaboliet is respectievelijk 90% en 77%. Risperidon wordt gemetaboliseerd door het cyto-chroom P-450 (CYP) iso-enzym 2D6 tot 9-hydroxyrisperidon, dat een farmacologische activiteit heeft die vergelijkbaar is met die van risperidon. Risperidon en zijn metaboliet vormen het actieve antipsychotische deel. Een alternatieve route voor het metabolisme van risperidon is N-dealkylering. De klaringssnelheden voor risperidon en 9-hydroxyrisperidon zijn respectievelijk 5,0 en 13,7 L/uur bij uitgebreide CYP2D6-metaboliseerders en 3,2 en 3,3 L/uur bij slechte metaboliseerders. De halfwaardetijd van oraal toegediend risperidon is ongeveer 3 uur, terwijl die van 9-hydroxyrisperidon 24 uur is. De halfwaardetijd van langwerkend risperidon is vier tot zes dagen vanwege het verlengde afgifteprofiel en niet vanwege de metabole halfwaardetijd. Langwerkend risperidon wordt na zes tot zeven weken volledig uit het lichaam geëlimineerd. Er werd geen accumulatie van risperidon waargenomen tijdens langdurig gebruik (12 maanden) bij proefpersonen die elke twee weken werden behandeld met 25- tot 75-mg doses langwerkende risperidoninjectie.