Wright begon zijn optredens off-Broadway in New York City en Washington DC, en in 1990 verscheen hij in zijn eerste grote film als advocaat in Presumed Innocent, met Harrison Ford in de hoofdrol. In 1991 sloot Wright zich aan bij John Houseman’s nationale repertoriumgezelschap The Acting Company met producties van A Midsummer Night’s Dream en Athol Fugard’s Blood Knot. In 1993 en 1994 was hij te zien als Norman “Belize” Arriaga in Tony Kushner’s bekroonde toneelstuk Angels in America. Zijn vertolking van een homoseksuele verpleger die voor Roy Cohn moet zorgen terwijl hij sterft aan AIDS leverde hem de Tony Award op voor Beste Aanbevolen Acteur in een Toneelstuk.
In 1996 portretteerde Wright de schilder Jean-Michel Basquiat in de film Basquiat, die lovende kritieken oogstte. In de jaren 1990 en 2000 speelde Wright hoofd- en bijrollen in films als Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) en Boycott (2001), waarin hij een AFI Award won als Martin Luther King Jr. In 2003 speelde Wright opnieuw de rol van Norman “Belize” Arriaga in HBO’s bekroonde verfilming van Angels in America. Zijn optreden leverde hem een Emmy award op, alsmede een Golden Globe award voor Beste Bijrol in een miniserie. In 2004 speelde hij in Jonathan Demme’s remake van The Manchurian Candidate. In februari 2005 keerde Wright terug naar HBO Films in Lackawanna Blues. Hij speelde ook gastrollen in The Young Indiana Jones Chronicles en Homicide: Life on the Street.
Onder zijn andere filmrollen was advocaat Bennett Holiday uit Washington in Syriana (2005). In datzelfde jaar speelde hij Bill Murray’s excentrieke Ethiopische buurman Winston in Broken Flowers. In 2005 speelde hij de hoofdrol in het toneelstuk This Is How It Goes. Ook was hij te zien als een van de huurders in Lady in the Water. In 2006 was Wright te zien als Felix Leiter in de James Bond-film Casino Royale. Hij speelde de rol opnieuw in Quantum of Solace en zal dat opnieuw doen in de aankomende Bondfilm No Time to Die die in oktober 2021 uitkomt.
In 2007 speelde Wright de hoofdrol in de buitenaardse invasie suspense thriller The Invasion. In 2008 speelde hij Colin Powell in W. Hij vertolkte Muddy Waters in Cadillac Records, een biopic die losjes gebaseerd is op de opkomst en ondergang van Chess Records. In 2010 speelde Wright Jacques Cornet in de wereldpremière van A Free Man of Color in het Vivian Beaumont Theater van het Lincoln Center for Performing Arts in New York City.
Wright speelt Beetee in The Hunger Games-filmreeks, te beginnen met The Hunger Games: Catching Fire, uitgebracht in november 2013. Hij landde ook de rol van Dr. Valentin Narcisse in seizoen 4 van Boardwalk Empire, te beginnen in de herfst van 2013. Wright werd genomineerd voor drie Emmy’s voor zijn optreden als Bernard Lowe in HBO’s Westworld.
In maart 2017 verscheen Wright in een commercial voor Dell Technologies.
In 2018 produceerde Wright de HBO-documentaire We Are Not Done Yet, die stem geeft aan oorlogsveteranen die, door middel van een door USO gesponsorde kunstworkshop in Walter Reed National Military Hospital, de kracht en genezing van gedeelde ervaring ontdekken om zich te verenigen en veerkracht te vinden in het gezicht van posttraumatische stress. Datzelfde jaar speelde Wright de hoofdrol in HBO’s O.G., een film over een man die zijn misdaad uit het verleden onder ogen ziet en zich voorbereidt om de gevangenis te verlaten na tientallen jaren achter de tralies te hebben gezeten. De film werd geregisseerd door Madeleine Sackler, en werd volledig gefilmd in de Pendleton Correctional Facility nabij Indianapolis, Indiana. De film werd niet alleen opgenomen in een werkende gevangenis, veel gevangenen en personeel werden gerekruteerd als acteurs voor de film, waaronder Wright’s tegenspeler, Theotus Carter, die Beecher speelt, een jongere gevangene die Louis, (Wright’s personage) onder zijn hoede neemt, waardoor Louis’ vrijlatingsdatum in gevaar komt. Tijdens de opnames werd Wright soms aangezien voor een gevangene door andere echte gevangenen en bewakers. De film debuteerde op 25 februari 2019 op HBO. Nick Paumgarten van The New Yorker zei: “De prestaties zijn uitzonderlijk sterk, zowel door de vrijgelaten professionele acteurs (vooral Jeffrey Wright, die Louis speelt, de ‘O.G.’ uit de titel, een oudere gevangene die op het punt van vrijlating staat) als door de opgesloten neofieten.” Ben Kenigsberg van de New York Times zei: “Jeffrey Wright geeft een rijke, imposante prestatie als de voormalige ‘burgemeester’ van Pendleton Correctional Facility.”
Wright speelde de hoofdrol in het videospel The Last of Us Part II als Isaac, de leider van het Washington Liberation Front. Het spel werd uitgebracht op 19 juni 2020.