Het belang van een verlaging van het plasmacholesterol bij de vermindering van het cardiovasculaire (CV) risico is duidelijk aangetoond in grote klinische trials waarbij statines worden gebruikt. Ondanks de duidelijke risico’s van hyperlipidemie en de bewezen voordelen van lipidenverlagende therapieën, bereikt momenteel slechts een minderheid van de patiënten de aanbevolen doelstellingen voor de behandeling van het lage-densiteit-lipoproteïne (LDL) cholesterol in de klinische praktijk.1,2 Meer patiënten worden behandeld voor lipidenverlaging dan ooit tevoren, maar er blijft een aanzienlijke mate van onderbehandeling bestaan. Dit is te wijten aan een aantal factoren, waaronder niet-naleving door de patiënt, verdraagbaarheidsproblemen, variabele follow-up door de arts, patiënten die geen adequate dosering van de beschikbare lipidenverlagende geneesmiddelen krijgen en de geneesmiddelen zelf die niet optimaal zijn.

Statines worden op grote schaal voorgeschreven en zijn ingeburgerd als eerstelijnstherapie voor de primaire en secundaire preventie van coronaire hartziekten. Het voordeel van de behandeling varieert echter van patiënt tot patiënt. Genetische variatie kan bijdragen aan inter-individuele variaties in de klinische werkzaamheid van medicamenteuze therapie, en er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het identificeren van veel voorkomende genetische polymorfismen die de respons op statinetherapie beïnvloeden. Tot op heden zijn meer dan 30 kandidaat-genen in verband met de farmacokinetiek en farmacodynamiek van statines onderzocht als potentiële determinanten van de respons van het geneesmiddel in termen van LDL-cholesterolverlaging.3

Er bestaat ook een belangrijk verband tussen de opname van cholesterol via de voeding en de productie van cholesterol. Het remmen van de cholesterolsynthese met statines verhoogt de cholesterolabsorptie, en het verlagen van de cholesterolabsorptie verhoogt de cholesterolsynthese. Dit verklaart gedeeltelijk waarom het bij veel patiënten moeilijk is de LDL-doelstellingen te halen. De intestinale pool van cholesterol is ook een belangrijke bron van bloedcholesterol en wordt afgeleid van biliaire secretie en de voeding. Ongeveer de helft van de intestinale cholesterol wordt geabsorbeerd in de bloedbaan. De absorptie van een teveel aan cholesterol kan de in de lever opgeslagen hoeveelheid cholesterol doen toenemen, wat leidt tot een verhoogde secretie van lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) en tot de vorming van LDL-cholesterol en een downregulering van de LDL-receptoractiviteit, wat leidt tot een verhoogd LDL-cholesterolgehalte in plasma. Genetische variatie op genloci die de intestinale cholesterolabsorptie beïnvloeden omvatten apolipoproteïne (apo) E4; adenosinetrifosfaatbindende cassettetransporters G5 en G8; cholesterolproductie zoals 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A (HMGCoa)-reductase; en lipoproteïnekatabolisme zoals apoB en de LDL-receptor. Al deze factoren kunnen een rol spelen bij de modulatie van de respons, evenals genen die betrokken zijn bij het metabolisme van statines, zoals cytochroom P450.3

Cholesterolmetabolisme met de nadruk op synthese en absorptie

Het cholesterolgehalte van de mens is afhankelijk van verschillende onderling samenhangende processen: de synthese (voornamelijk in de lever, endocriene organen, spieren en huid), absorptie uit de voeding en uitscheiding in de gal (zie figuur 1). Het evenwicht tussen deze processen verschilt van individu tot individu, in die zin dat sommigen een relatief grote bijdrage van de hepatische synthese kunnen hebben, terwijl anderen een grote opname via de voeding kunnen hebben. Van de in de darmen geabsorbeerde cholesterol is ongeveer 75% afkomstig van de gal via de enterohepatische circulatie, terwijl ongeveer 25% afkomstig is van de voeding (zie figuren 2 en 3).4 Terwijl de intestinale absorptie van galzuren onder normale omstandigheden in wezen volledig is, is de cholesterolabsorptie bij gezonde volwassen vrijwilligers variabel, met 29-81% (gemiddeld 56%) geabsorbeerd in de dunne darm. Dit bereik van variabiliteit is waargenomen in vele studies waar de cholesterolabsorptie varieerde van 25 tot 75%.4

In personen die een consistent dieet consumeren, is zowel fractionele als absolute absorptie van cholesterol negatief geassocieerd met cholesterolsynthese.5 Dit dynamische proces reageert op het dieet. Een typisch Noord-Amerikaans dieet bevat ongeveer 450 mg cholesterol per dag (waarvan 55% wordt geabsorbeerd), terwijl de cholesterolsynthese bij zo’n bescheiden cholesteroldieet 11-13 mg/kg/dag bedraagt.6 Verminderde absorptie-efficiëntie en verminderde cholesterolsynthese, die mechanistisch in verband is gebracht met verminderde HMGCoa-reductaseactiviteit, zijn de belangrijkste compensatiemechanismen voor een verhoogde opname via het dieet. Andere mechanismen, zoals een verhoogde biliaire re-excretie van cholesterol of een toename van galzuren in de feces, spelen een ondergeschikte rol in het compensatieproces,6 en een toename van de galzuursynthese is variabel. McNamara en collega’s onderzochten de effecten van het veranderen van cholesterol in de voeding en de kwaliteit van het vet van meervoudig onverzadigd naar verzadigd in diëten om te bepalen welke de belangrijkste determinant is van serumcholesterol. Wanneer het cholesterolgehalte in de voeding wordt verhoogd van 250 mg per dag tot 800 mg per dag, werd een verminderde efficiëntie van de cholesterolabsorptie en een verminderde hepatische synthese vastgesteld. De belangrijkste determinant van het plasmacholesterolgehalte was echter de vetkwaliteit van de maaltijden.7 De reactie van het plasmacholesterol op een verhoging van het cholesterolgehalte in de voeding met 100mg/dag bedraagt gemiddeld slechts 2,2mg/dl (zie figuur 4).

McNamara en collega’s toonden aan dat, hoewel ongeveer twee derde van de proefpersonen een verhoogde cholesterolinname kan compenseren, de belangrijkste en meer consistente determinant van het plasma-totaalcholesterolgehalte (TC) en het LDL-cholesterolgehalte de kwaliteit van het voedingsvet was (verzadigd versus onverzadigd) dan het cholesterolgehalte op zich.7 Een extreem voorbeeld van de strakke regulatie van deze processen is het verslag van een man die 25 eieren (5 g cholesterol) per dag eet maar een normaal plasmacholesterol heeft. Deze man absorbeerde slechts 18% van de cholesterol uit zijn voeding, vergeleken met 55% bij controles die gemiddeld 220 mg cholesterol per dag consumeerden.8 De endogene cholesterolsynthese neemt inderdaad af naarmate de cholesterolconsumptie toeneemt; dit is een graduele respons binnen het normale bereik van de dagelijkse cholesterolconsumptie van 26-650 mg.9 Een sterk reagerende onderdrukking van de endogene cholesterolsynthese wordt waargenomen bij de Masai van Oost-Afrika, die een laag serumcholesterol hebben en een lage prevalentie van atherosclerose, beoordeeld door histologie bij autopsie, ondanks een vetrijk, hoog-cholesteroldieet (hoofdzakelijk samengesteld uit melk van zeboe-runderen, koeienbloed en af en toe vlees, dat 66% van de calorieën uit vet en 600-2.000mg cholesterol/dag levert) en een hoge cholesterolopname via de voeding.10 Naar schatting 15-25% van de bevolking is een hyperrespons op cholesterol via de voeding. Bij hyperresponders op cholesterol via de voeding is de respons op cholesterol via de voeding bijna drie keer zo hoog als bij de rest van de bevolking (zie tabel 1).

Of een patiënt vooral cholesterol absorbeert (‘absorber’), cholesterol synthetiseert (‘synthesizer’) of een intermediair fenotype vertoont (‘mixed’), kan van belang zijn voor de lipidenverlagende therapie. Personen met een hyperabsorptie van cholesterol kunnen niet alleen duidelijk andere lipide- en lipoproteïneniveaus hebben dan personen met een synthesizer fenotype; hun respons op statinetherapie kan ook suboptimaal zijn. In het protocol van de Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) werd een verhoging van de simvastatinedosis van 20 tot 40 mg/dag gespecificeerd voor patiënten die er niet in slaagden na zes weken een TC van minder dan 5,2 mmol/l te bereiken.11

Een soortgelijke titratie werd ook toegepast in de Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy (IDEAL)-studie.12 Wanneer de patiënten bij wie de dosis moest worden verhoogd (slechte responders) worden vergeleken met een subgroep van degenen bij wie dat niet het geval was (goede responders), komen verschillen in het cholesterolmetabolisme aan het licht. De goede responders hadden hogere baseline niveaus van cholesterolsynthese-markers en lagere niveaus van absorptie-markers dan degenen met een slechte respons.

In een andere substudie van de 4S trial werd cholestanol bepaald bij 867 patiënten op baseline vóór randomisatie naar placebo of simvastatine en werd de populatie gestratificeerd in kwartielen van cholestanol:cholesterol ratio.13 De patiënten in het laagste kwartiel, die patiënten vertegenwoordigen met meer synthese van cholesterol en minder absorptie van cholesterol, vertoonden de grootste respons in serumcholesterol op simvastatine en de grootste vermindering van de precursorsterolen; dit is consistent met de grotere remming van de cholesterolsynthese bij patiënten die voornamelijk cholesterol synthetiseren, ondanks het feit dat bij meer patiënten die slechte cholesterolsynthetici zijn, de dosis simvastatine werd verhoogd.

Gelijkaardige gegevens zijn gemeld met atorvastatine, waarbij 20 of 40mg/dag (gemiddeld 29mg/dag) gedurende een jaar campesterol met ongeveer 80% deed toenemen en lathosterol met 50% deed afnemen. Deze vermindering van cholesterolprecursoren was gecorreleerd met de vermindering van TC. Interessant is dat, net als bij simvastatine, patiënten met hogere uitgangsniveaus van cholesterolabsorptiemarkers een slechtere LDL-cholesterolrespons op atorvastatine hadden.14 Deze resultaten, die veranderingen in markers van cholesterolsynthese en -absorptie laten zien, zijn bevestigd in statine-interventiestudies die gebruik maakten van sterolbalans en fractionele absorptie.15 Deze toename van de cholesterolabsorptie door het gebruik van statines kan verklaren waarom een klein deel van de behandelde patiënten op de lange termijn minder reageert op statines.16

Ook is aangetoond dat remming van de cholesterolabsorptie leidt tot een toename van de cholesterolsynthese. Patiënten met een geremde cholesterolabsorptie, bijv. patiënten met darmresecties of coeliakie, hebben een verhoogde cholesterolsynthese zoals bepaald door de sterolbalans en verhoogde niveaus van synthese markers.17 Dit effect wordt ook gezien met farmacotherapie. Ezetimibe verminderde de fractionele cholesterolabsorptie van 50 tot 23%, een reductie van 54% (p<0,001), en dit effect werd ook bevestigd door reducties in campesterol- en sitosterol:cholesterolratio’s van respectievelijk 41 en 34%. Omgekeerd verhoogde ezetimibe 10mg/dag de synthese met 89% (p<0,001) door sterolbalans en verhoogde ook het gevalideerde surrogaat van cholesterolsynthese, de lathosterol:cholesterol-verhouding, met 72% (p<0,001).18

Ook het voeden met stanolester om de cholesterolabsorptie te verminderen, verlaagt de markers van absorptie (cholestanol en plantensterolen), terwijl het verhogen van cholesterolprecursorsterolen en de toename van de verhouding van een precursorsterol:plantensterol negatief correleren met de LDL-cholesterolrespons op het voeden met stanolester.19

Van een 4S-subgroep hadden patiënten die een statinetherapie ondergingen en geselecteerd waren op een hoge basisverhouding cholestanol:cholesterol (wat wijst op een aanzienlijke cholesterolabsorptie), een vermindering van 7% in TC en een vermindering van 12% in LDL-cholesterol na behandeling met sitostanol-ester margarine, terwijl degenen met een lage verhouding cholestanol:cholesterol geen significante vermindering in TC of LDL-cholesterol hadden.20 De klinische betekenis van het remmen van de cholesterolabsorptie moet niet worden onderschat, aangezien een bijna volledige remming van deze route bij type 2-diabetici met een combinatie van neomycine en stanolester margarine het LDL-cholesterol met 37% verminderde.21

In een 868 subgroepanalyse van patiënten die aan de 4S-studie deelnamen, hadden degenen in het hoogste kwartiel van cholestanol:cholesterol geen klinisch voordeel van simvastatinetherapie en hadden zij een 2,2-voudig verhoogd risico op ernstige cardiale voorvallen in vergelijking met patiënten in het laagste kwartiel.22 Het gebrek aan serumlipidenrespons bij patiënten met een ‘absorberend’ fenotype vertaalt zich dus wel degelijk in een verhoogd risico op een hard klinisch eindpunt. Omgekeerd wordt verwacht dat patiënten die hyporesponders voor statines zijn, d.w.z. absorbers, een versterkte respons op antiresorptieve middelen zullen hebben. In een groep hypercholesteremiepatiënten die een statinetherapie kregen, bleken hyporesponders op statinetherapie hyperresponders op ezetimibe te zijn. Dit is consistent met de noodzaak om individuele patiënten met verschillende therapeutische modaliteiten te behandelen.23 De individuele respons op ezetimibe varieerde inderdaad van een 6 tot een 60% verlaging van het LDL-cholesterol; dit staat in contrast met het gemiddelde van 20% dat wordt gerapporteerd in bevolkingsonderzoeken waar geen analyse van de interindividuele variatie is uitgevoerd.

Inzicht in het cholesterolmetabolisme kan ook nuttig zijn bij het begeleiden van de behandeling van patiënten met familiaire hypercholesteremie, naast ‘gewone’ patiënten. Bij patiënten die heterozygoot zijn voor familiaire hypercholesteremie voorspelde een hoger plasma mevalonzuur (een surrogaat voor cholesterolsynthese)24 een goede respons op statinetherapie en degenen met een goede respons vertoonden een grotere vermindering van de plasma mevalonzuurconcentraties bij behandeling. Bovendien kwam het E4-genotype, dat in verband wordt gebracht met een relatief grotere absorptie van cholesterol, vaker voor bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesteremie die slecht reageerden op statinetherapie dan bij patiënten die goed reageerden. De ernst van de onderliggende mutatie in de LDL-receptor had geen voorspellende waarde.25

De hogere prevalentie van het metabool syndroom en hart- en vaatziekten waargenomen bij Zuid-Aziaten, Afro-Amerikanen en Hispanics benadrukt de noodzaak van onderzoek naar het cholesterolmetabolisme in verschillende etnische groepen. De toenemende prevalentie van hart- en vaatziekten bij deze bevolkingsgroepen houdt gedeeltelijk verband met het leven in de stad en de invoering van een westerse levensstijl en voedingspatroon. Hoewel recentelijk weinig formele evaluatie van het cholesterolmetabolisme in verschillende etnische groepen is ondernomen, suggereert extrapolatie van de beschikbare gegevens in andere etnische groepen dat naarmate diabetesgevoelige bevolkingsgroepen in gewicht toenemen en een fenotype van het metabool syndroom verwerven, zij het cholesterolmetabolisme van een “absorberend” fenotype naar een “synthesizer” fenotype verschuiven. Verscheidene achterstallige statinetests bij deze populaties, zoals het onderzoek naar Rosuvastatine bij Zuid-Aziatische proefpersonen (IRIS), zullen waardevolle informatie opleveren over het cholesterolmetabolisme bij deze populaties. Inzicht in de verschuiving van het cholesterolmetabolisme is ook van belang wanneer wij onze patiënten voedingsadviezen geven. Het wordt nu erkend dat het verminderen van cholesterol in de voeding niet zo belangrijk is als het verminderen van verzadigd vet en gewichtsverlies.

Implicaties en Conclusie

Het belang van het erkennen dat genetische en omgevingsfactoren leiden tot verschillen in cholesterolmetabolisme is van klinisch belang voor de behandeling van hyperlipidemie. Hoewel statines nog vele jaren de gouden standaard zullen blijven voor de behandeling van hypercholesteremie, slagen veel hoog-risicopatiënten er niet in de LDL-doelstellingen te bereiken of verdragen statines niet. Aangezien wij over de therapeutische mogelijkheden beschikken om zowel de cholesterolabsorptie als de cholesterolsynthese te remmen, zijn wij in staat de LDL-therapie individueel aan te passen. LDL-cholesterolverlagingen van meer dan 65% zijn mogelijk bij een combinatie van een statine en ezetimibe. Naarmate we lagere LDL-cholesteroldoelstellingen nastreven, zullen we vaker combinatiegeneesmiddelen moeten gebruiken. Kennis van het cholesterolmetabolisme van de patiënt en dus van de optimale manier om een bepaalde patiënt te behandelen, kan echter de behandelingskosten verminderen, bijwerkingen als gevolg van het onnodig voorschrijven van geneesmiddelen tot een minimum beperken en, wat het belangrijkste is, het aantal hoogrisicopatiënten op hun streefwaarde voor het LDL-cholesterol van <1,8 mmol/l (70mg/dl) doen toenemen.