(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Injecteerbare langwerkende formuleringen bieden vele voordelen in vergelijking met conventionele formuleringen van dezelfde verbindingen. Deze voordelen zijn onder meer: een voorspelbaar afgifteprofiel van het geneesmiddel gedurende een bepaalde periode na elke injectie; betere therapietrouw van de patiënt; gemakkelijke toepassing; verbeterde systemische beschikbaarheid door het vermijden van first-pass-metabolisme; verlaagde doseringsfrequentie (d.w.z. minder injecties) zonder afbreuk te doen aan de doeltreffendheid van de behandeling; minder incidentie van bijwerkingen; en algemene verlaging van de kosten van de medische zorg.

Tabel I: Voorbeelden van in de VS door de Food and Drug Admistration goedgekeurde langwerkende formuleringen op de markt.*

Dit overzicht richt zich op de huidige status en verkent langwerkende injectables met speciale aandacht voor op de markt gebrachte producten. Injecteerbare routes, soorten langwerkende injectables (d.w.z. injecties op oliebasis, injecteerbare geneesmiddelsuspensies, injecteerbare microsferen en injecteerbare in situ-systemen), geneesmiddelen en polymeren voor depotinjecties, in de handel verkrijgbare depotinjecties en toekomstige injecteerbare systemen voor langdurige afgifte van geneesmiddelen worden ook besproken.

Types van injecteerbare toedieningswegen

Het is algemeen bekend dat de voordelen van parenterale injecties de onmiddellijke systemische beschikbaarheid van geneesmiddelen en een snelle werking zijn. Een ander belangrijk en uniek voordeel van parenterale injectie is een langdurige geneesmiddelafgifte door de vorming van een depot of reservoir op de injectieplaats na toediening van het geneesmiddel. Zoals weergegeven in tabel I, kan intraveneuze (IV) injectie worden gebruikt voor bepaalde langdurig werkende geneesmiddelen vanwege de lange halfwaardetijd van de geneesmiddelen in het lichaam na IV toediening. De langdurige afgifte van geneesmiddelen uit deze preparaten is een gevolg van de langwerkende eigenschap van het geneesmiddel en het verblijf ervan in de bloedbaan of het bot.

In het algemeen zijn er twee routes waarlangs langwerkende parenterale injecties het vaakst worden toegediend: intramusculair (IM) en subcutaan (SC). Om de injecteerbare toedieningsweg voor formuleringen met langdurige toediening te bepalen, moeten vele factoren in aanmerking worden genomen, zoals het veiligheidsprofiel, het gemak van toediening, de beperkte mobiliteit van de patiënt, de ruimte voor de beoogde injectieplaatsen, de levenskwaliteit en de kosten van de therapie (1). In veel gevallen wordt de voorkeur gegeven aan SC voor de toediening van een geneesmiddel via injectie, omdat de injectieplaatsen groter zijn, er kortere naalden worden gebruikt, de patiënt het geneesmiddel gemakkelijk zelf kan toedienen, het ongemak voor de patiënt minder groot is en het veiligheidsprofiel beter is (1). Verschillende insulineproducten worden met SC toegediend, en deze toedieningswijze blijft waarschijnlijk de voornaamste toedieningswijze voor geneesmiddelen op basis van eiwitten. De volumes van SC injectie zijn echter gewoonlijk beperkt tot niet meer dan 1-2 ml, en alleen niet-irriterende stoffen kunnen via SC worden geïnjecteerd, omdat irriterende stoffen pijn, necrose en afschilfering op de injectieplaats kunnen veroorzaken. Anderzijds kunnen grotere injectievolumes (2-5 ml) worden toegediend via de IM-route. Licht irriterende stoffen, oliën en suspensies kunnen langs IM-route worden geïnjecteerd in de grote skeletspieren (d.w.z. deltaspier, triceps, gluteus maximus en rectus femoris) omdat deze spieren minder gevoed zijn met sensorische zenuwen en meer vasculair zijn. Daarom zijn er enkele SC-injecties voor langdurige afgifte op de markt (d.w.z. Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA), en Eligard, sanofi-aventis (Parijs), en zijn er veel langwerkende IM-injecties op de markt (injecties op oliebasis, injecteerbare geneesmiddelsuspensies, en injecteerbare microsferen).

Duurzaam vrijkomende eigenschappen van injecteerbare stoffen

Duurzaam vrijkomende parenterale injecties kunnen in verschillende typen worden onderverdeeld: injecteerbare oplossingen op basis van olie, suspensies van injecteerbare geneesmiddelen, microsferen op basis van polymeren en in-situ-formuleringen op basis van polymeren. Op olie gebaseerde injecteerbare oplossingen en injecteerbare geneesmiddelsuspensies controleren de afgifte gedurende weken, terwijl van op polymeer gebaseerde microsferen en in-situ gels wordt beweerd dat ze maandenlang meegaan (1, 7).

Injecteerbare oplossingen op oliebasis en injecteerbare geneesmiddelsuspensies. Conventionele langwerkende injecties bestaan hetzij uit lipofiele geneesmiddelen in waterige oplosmiddelen als suspensies, hetzij uit lipofiele geneesmiddelen opgelost in plantaardige oliën. Deze langwerkende formuleringen behoeven slechts om de paar weken of zo te worden toegediend. In suspensieformuleringen is de snelheidsbeperkende stap voor de absorptie van het geneesmiddel het oplossen van de geneesmiddeldeeltjes in de formulering of in de weefselvloeistof die de formulering omringt. Slecht in water oplosbare zoutformuleringen kunnen worden gebruikt om de oplossnelheid van de geneesmiddeldeeltjes te controleren teneinde de absorptie te verlengen, en olanzapine pamoaat is een voorbeeld van een slecht in water oplosbare zoutvorm van olanzapine. Bepaalde geneesmiddelen voor langwerkende formuleringen worden gesynthetiseerd door esterificatie van het oorspronkelijke geneesmiddel aan een vetzuur met lange keten. Op grond van zijn extreem lage oplosbaarheid in water lost een vetzuurester van een geneesmiddel na IM-injectie langzaam op de injectieplaats op en wordt gehydrolyseerd tot het oorspronkelijke geneesmiddel. Zodra de ester intramusculair is gehydrolyseerd, komt het oorspronkelijke geneesmiddel beschikbaar in de systemische circulatie. De afgiftesnelheid van paliperidonpalmitaat uit langwerkende injecteerbare suspensies wordt door dit mechanisme bepaald. In veel formuleringen wordt een vetzuurester van een geneesmiddel gebruikt om een parenterale oplossing op oliebasis te bereiden, en de afgiftesnelheid van het geneesmiddel uit de oplossing wordt geregeld door de verdeling van het geneesmiddel tussen het oliemedium en de weefselvloeistof en door de bioconversiesnelheid van het geneesmiddel van de geneesmiddelesters naar het oorspronkelijke geneesmiddel. Verscheidene andere factoren, zoals de injectieplaats, het injectievolume, de mate van verspreiding van het depot op de injectieplaats en de absorptie en distributie van het oliemedium als zodanig kunnen echter het totale farmacokinetische profiel van het geneesmiddel beïnvloeden. Decaanzuuresters van antipsychotica worden veel gebruikt voor deze IM-injecties op basis van olie.

Microsferen op basis van polymeren en in-situ vormingen. De ontwikkeling van langwerkende injectables op basis van polymeren is een van de meest geschikte strategieën voor macromoleculen zoals peptide- en eiwitgeneesmiddelen. Voordelen van op polymeren gebaseerde formuleringen voor macromoleculen zijn onder meer: in vitro en in vivo stabilisatie van macromoleculen, verbetering van de systemische beschikbaarheid, verlenging van de biologische halfwaardetijd, verbetering van het gemak voor de patiënt en de therapietrouw, en verlaging van de doseringsfrequentie.

Van de verschillende benaderingen om macromoleculen parenteraal toe te dienen, zijn biologisch afbreekbare microsferen commercieel gezien het meest succesvol. De meest cruciale factor bij het ontwerpen van injecteerbare microsferen is de keuze van een geschikt biologisch afbreekbaar polymeer. De afgifte van de geneesmiddelmolecule uit biologisch afbreekbare microsferen wordt gecontroleerd door diffusie door de polymeermatrix en polymeerdegradatie. De aard van het polymeer, zoals de samenstelling van de copolymeerverhoudingen, de polymeerkristalliniteit, de glasovergangstemperatuur en de hydrofiele eigenschappen, speelt een cruciale rol in het vrijgaveproces. Hoewel de structuur van de microsferen, de intrinsieke eigenschappen van het polymeer, de oplosbaarheid van de kern, de hydrofiliteit van het polymeer en het molecuulgewicht van het polymeer van invloed zijn op de kinetiek van de geneesmiddelafgifte, zijn de mogelijke mechanismen voor de geneesmiddelafgifte uit microsferen als volgt: eerste afgifte aan het oppervlak, afgifte door de poriën, diffusie door de intacte polymeerbarrière, diffusie door een met water gezwollen barrière, erosie van het polymeer en bulkdegradatie. Al deze mechanismen samen spelen een rol bij het vrijgaveproces (2).

Een ander intensief bestudeerd polymeer injecteerbaar depotsysteem is een in-situ-vormend implantaatsysteem. In situ-vormende implantaatsystemen zijn gemaakt van biologisch afbreekbare producten, die via een injectiespuit in het lichaam kunnen worden geïnjecteerd, en eenmaal geïnjecteerd stollen tot een vast biologisch afbreekbaar implantaat. In dit artikel zal een korte samenvatting worden gegeven van de soorten in situ vormende implantaten, omdat het onderwerp elders reeds intensief is besproken (3-5). Biologisch afbreekbare injecteerbare in situ-vormende implantaten worden ingedeeld in vijf categorieën op basis van het mechanisme van depotvorming: thermoplastische pasta’s, in situ cross-linked polymeer systemen, in situ polymeer precipitatie, thermisch geïnduceerde gelsystemen, en in situ stollende organogels. Het mechanisme van depotvorming van thermoplastische pasta’s is de vorming van een halfvaste stof bij afkoeling tot lichaamstemperatuur na injectie in het lichaam in gesmolten vorm. Vernette polymeernetwerken kunnen op verschillende manieren in situ worden bereikt, waarbij vaste polymeer-systemen of gels worden gevormd. Methoden voor in situ cross-linked systemen omvatten vrije radicaalreacties, gewoonlijk geïnitieerd door warmte of absorptie van fotonen, of ionische interacties tussen kleine kationen en polymeeranionen. In situ-vormingen kunnen worden geproduceerd door polymeerneerslag uit oplossing te veroorzaken. Een in water onoplosbaar en biologisch afbreekbaar polymeer worden opgelost in een biocompatibel organisch oplosmiddel waaraan een geneesmiddel wordt toegevoegd dat na menging een oplossing of suspensie vormt. Wanneer deze formulering in het lichaam wordt geïnjecteerd, verdwijnt het met water mengbaar organisch oplosmiddel en dringt er water in de organische fase. Dit leidt tot fasescheiding en neerslag van het polymeer, waardoor een depot wordt gevormd op de plaats van injectie. Deze methode is ontworpen als de Atrigel-technologie (QLT, Vancouver, Canada), die wordt gebruikt als geneesmiddel-dragersysteem voor Eligard. Thermisch geïnduceerde geleringssystemen vertonen thermo-reversibele sol/gel-overgangen en worden gekenmerkt door een lagere kritische oplossingstemperatuur. Zij zijn vloeibaar bij kamertemperatuur en produceren een gel bij en boven de lagere kritische oplossingstemperatuur. In situ stollende organogels zijn samengesteld uit in water onoplosbare amfifiele lipiden, die in water opzwellen en verschillende soorten lyotrope vloeibare kristallen vormen.

Drugs afgeleverd als sustained-release injectables

Verschillende drugs worden onderzocht voor sustained-release injectable afgiftesystemen voor gecontroleerde medicijnafgifte zoals onlangs beschreven door deze auteurs (6). Deze systemen omvatten kleine moleculaire geneesmiddelen en proteïne/peptide geneesmiddelen. Voorbeelden van geneesmiddelen voor injecteerbare afgiftesystemen met geleidelijke afgifte zijn: hormoontherapie (d.w.z, humaan somatropine) (7, 8); proteïnegeneesmiddelen zoals het analoog van glucagon-like peptide-1 (9); recombinant humaan botmorfogenetisch proteïne-2 (10); superoxide dismutase (11); zalmcalcitonine (12, 13) insuline (14-16); gentoediening zoals plasmide-DNA (17-19); kankertherapeutica zoals bleomycine (20), paclitaxel (21), cisplatine (22), een peptide-achtig antineoplastisch middel (23); middelen voor de behandeling van postoperatieve pijn, zoals ketorolac-tromethamine (24); geneesmiddelen tegen schizofrenie, zoals aripiprazol (25), olanzapine (26); anticonceptievaccin op basis van peptiden (27); geneesmiddelen voor de behandeling van alcoholverslaving, zoals naltrexon (28); en immunosuppressieve geneesmiddelen, zoals rapamycine (29).

Ondanks een aantal parenterale depotstudies waarbij een verscheidenheid aan geneesmiddelen is gebruikt, zijn er slechts geneesmiddelen in beperkte therapeutische gebieden op de markt beschikbaar. Antipsychotica en hormonen worden al meer dan vijf decennia gebruikt op het gebied van schizofrenie en hormoonsubstitutietherapie. Sinds de eerste lancering van de microsfeerformulering, Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) voor de palliatieve behandeling van gevorderde prostaatkanker in 1989, zijn er verschillende microsfeerformuleringen en in situ-vormende implantaten op de VS-markt verschenen. De therapeutische indicaties en geneesmiddelen van de gecommercialiseerde produkten omvatten: de palliatieve behandeling van gevorderde prostaatkanker (leuprolide-acetaat en triptoreline-pamoaat); de behandeling van acromegalie (octreotide-acetaat en lanreotide-acetaat); de behandeling op lange termijn van groeistoornissen (somatropine-rDNA oorsprong); de behandeling van schizofrenie (risperidon); en de behandeling van alcoholverslaving (naltrexon).

Polymeren in injecteerbare duurzame afgifte

Zoals onlangs door deze auteurs beschreven (6), omvat een verscheidenheid van biologisch afbreekbare polymeren voor gecontroleerde geneesmiddelafgifte die de afgelopen decennia intensief zijn bestudeerd, polylactiden (PLA), polyglycoliden (PGA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), poly(ε-caprolacton) (PCL), polyglyconaat, polyanhydriden, polyorthoesters, poly(dioxanon), en polyalkylcyanoacrylaten. Van de verschillende benaderingen om macromoleculen parenteraal toe te dienen, zijn injecteerbare biologisch afbreekbare microsferen de meest succesvolle systemen (30). Vele onderzoeksrapporten over microsferen hebben het nut aangetoond van biologisch afbreekbare polymeren zoals PLGA microsferen (31-38), PCL microsferen (39), polyanhydride microsferen (40), polyorthoesters microsferen (41), en polyalkylcyanoacrylaat microsferen (42, 43).

De Atrigel-technologie die wordt gebruikt in Eligard met leuprolide-acetaat en PLGA is een één-maandelijks in situ-vormend implantaat voor de palliatieve behandeling van gevorderde prostaatkanker. Er zijn veel rapporten gepubliceerd over nieuwe biologisch afbreekbare in situ-vormende polymeren zoals poly(etherester-urethaan)-polymeren met meerdere blokken bestaande uit poly(PHB), poly(ethyleenglycol) (PEG), en poly(propyleenglycol) (PPG) polymeer (44), PEG-geënt chitosan polymeer (Chitosan-PEG) (45), methoxy poly(ethyleenglycol)-poly(sebacinezuur-D,L-melkzuur)-methoxy poly(ethyleenglycol)-triblockcopolymeer (mPEG-poly(SA-LA)-mPEG) (46), PCL-PEG-PCL triblockcopolymeer (47), en PLGA-PEG-PLGA triblockcopolymeer (48).

Gecommercialiseerde injecteerbare depotsystemen op basis van polymeren hebben polymeren of copolymeren gebruikt die zijn samengesteld uit monomeren van melkzuur en glycolzuur. Deze polymeren hebben de voordelen dat zij semipermeabel, biocompatibel en biologisch afbreekbaar zijn, waardoor zij universeel aanvaardbaar zijn als injecteerbare materialen voor geneesmiddel-depotsystemen (49).

In de handel verkrijgbare injecteerbare geneesmiddelen met langdurige afgifte

De lijst van in de handel verkrijgbare injecteerbare systemen voor afgifte van geneesmiddelen met langdurige afgifte die als farmaceutisch product op de markt zijn, is weergegeven in tabel II. Parenterale langwerkende formuleringen (op olie gebaseerde oplossingen en geneesmiddelsuspensies) worden al vele tientallen jaren klinisch gebruikt op het gebied van hormoonvervangingstherapie. Injecties op basis van sesamolie met testosteron-enanthaat (Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) en injecties op basis van ricinusolie met oestradiolvaleraat (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) werden in de jaren vijftig door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd, en de suspensie voor injectie met medroxyprogesteronacetaat (Depo-Provera, Pfizer) werd in september 1960 door de FDA goedgekeurd. De toedieningsroute van deze producten is IM-injectie, en al deze producten zijn nog steeds op de markt verkrijgbaar. In 2004 keurde de FDA langwerkende SC-injectie van medroxyprogesteronacetaat (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer) goed, die even doeltreffend is ondanks een bijna 30% lagere dosis. De eerste langwerkende injecteerbare microsferen van recombinant groeihormoon (Nutropin Depot, Genentech) is in december 1999 door de FDA goedgekeurd voor groeihormoondeficiëntie (GHD) bij kinderen. Nutropin Depot is ontworpen om één- of tweemaal per maand te worden toegediend via SC-injectie.

Tabel II. Commercieel beschikbare injecteerbare drug-delivery systemen met verlengde afgifte.

In de jaren zestig werden parenterale depotformuleringen van typische antipsychotica geïntroduceerd voor klinisch gebruik in Europa (50). Hoewel langwerkende typische antipsychotische formuleringen op grote schaal worden gebruikt in Europa, zijn clinici in de Verenigde Staten tot nu toe terughoudend geweest om ze te gebruiken, ondanks hun potentiële voordelen, om verschillende redenen zoals bezorgdheid over verhoogde bijwerkingen in vergelijking met orale therapie en de overtuiging dat patiënten depotformuleringen niet zo goed accepteren of verdragen als orale middelen (51). Daarom zijn er veel depotformuleringen op basis van olie met typische antipsychotica (haloperidoldecanoaat, flupenthixoldecanoaat, flufenazinedecanoaat, zuclopenthixoldecanoaat en pipothiazinepalmitaat) op de markt in Europa, Canada en Australië, maar alleen haloperidoldecanoaat (Haldol Decanoaat) en flufenazinedecanoaat (Flufenazinedecanoaatinjectie) formuleringen zijn verkrijgbaar in de VS. In 2003 werd de langwerkende formulering van risperidon (Rispedal Consta, Janssen, divisie van Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) het eerste atypische antipsychoticum in depotvorm dat in de VS beschikbaar kwam (51). Rispedal Consta is geformuleerd als een waterige suspensie van biologisch afbreekbare microsferen. Aan de flacon met microsferen wordt water toegevoegd en de waterige suspensie wordt elke 2 weken intramusculair geïnjecteerd (52). De FDA keurde paliperidonpalmitaat langwerkende injecteerbare suspensie (Invega Sustenna, Janssen) goed voor de acute en onderhoudsbehandeling van schizofrenie in juli 2009 (53-56). Paliperidon palmitaat, een atypisch antipsychoticum, is de palmitaatester van paliperidon en is de belangrijkste actieve metaboliet van risperidon (9-hydroxy-risperidon) (53). Paliperidon-palmitaat is geformuleerd als een waterige geneesmiddelsuspensie met een specifieke korrelgrootteverdeling die langzame afgifte-eigenschappen heeft en zo maandelijkse dosering vergemakkelijkt (53). In 2009 werd een langwerkende depotformulering van olanzapine pamoaat (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) door de FDA goedgekeurd voor de Amerikaanse markt (57-59). Zyprexa Relprevv is een waterige geneesmiddelsuspensie die een zout van pamoïnezuur en olanzapine bevat (olanzapine pamoaat monohydraat) voor diepe IM gluteale injectie (60).

Lupron Depot (leuprolideacetaat) is de eerste injecteerbare PLGA-microsferen die in de VS op de markt is gebracht (goedgekeurd in 1989) (61). Lupron Depot zorgt voor een vrij constante afgifte van het peptide gedurende 1 maand of 3 maanden bij mensen na IM-injectie en vertoont een voldoende betrouwbare werkzaamheid voor de behandeling van patiënten met hormoonafhankelijke kankers zoals gevorderde prostaatkanker (61). Aangemoedigd door het succes van Lupron depot, zijn verschillende PLGA microsfeerformuleringen onderzocht, en Trelstar (triptorelin pamoate, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) heeft in juni 2001 goedkeuring van de FDA gekregen voor de palliatieve behandeling van gevorderde prostaatkanker. Trelstar is ontworpen om te worden toegediend door middel van een enkele IM-injectie in de billen, en het doseringsschema (één, drie of zes maanden) is afhankelijk van de gekozen productsterkte. In januari 2002 werd de eerste parenterale in situ-vormende formulering, Eligard, door de FDA goedgekeurd voor de Amerikaanse markt. Eligard maakt gebruik van de Atrigel-technologie, en Atrigel is een polymeer (geen gelatine bevattend) toedieningssysteem dat bestaat uit een biologisch afbreekbare polymeerformulering van PLGA, opgelost in een biocompatibel oplosmiddel, N-methyl-2-pyrrolidon (NMP). Eligard wordt subcutaan toegediend, waar het een vast geneesmiddeldepot vormt en is ontworpen om leuprolideacetaat af te geven in een gecontroleerde snelheid gedurende een therapeutische periode van één, drie, vier of zes maanden.

In april 2006 heeft de FDA naltrexone extended-release injectable suspension (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) goedgekeurd voor de behandeling van alcoholverslaving. Vivitrol wordt commercieel geleverd als een microsfeerformulering van naltrexon voor suspensie, toe te dienen door intramusculaire injectie om de vier weken.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Bazel, Zwitserland) is in november 1998 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van acromegalie, een chronisch ontsierende en slopende hormonale aandoening. Sandostatine LAR Depot is een steriele PLGA-microsferenformule van octreotideacetaat voor IM-injectie om de vier weken. Hoewel het niet verkrijgbaar is in de VS, is een PLGA-microsferenformulering met verlengde afgifte van lanreotideacetaat voor injectiesuspensie (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Duitsland) als farmaceutisch product in Europa in de handel verkrijgbaar. De indicatie van Somatuline LA is dezelfde als die van Sandostatin LAR Depot, en Somatuline LA is ontworpen om elke twee weken te worden toegediend door IM-injectie.

De FDA keurde Somatuline Depot goed voor de langetermijnbehandeling van acromegalie in augustus 2007. De formulering van Somatuline Depot bestaat uit een unieke oververzadigde concentratie van lanreotideacetaat (24,6% w/w lanreotide base), en bevat alleen water voor injectie als hulpstof (62). Aangenomen wordt dat het een geprecipiteerd geneesmiddeldepot vormt op de injectieplaats als gevolg van de interactie van de formulering met fysiologische vloeistoffen, omdat Somatuline Depot een stabiele gel kan produceren wanneer het bij een specifieke temperatuur en druk wordt gemengd met water. Het meest waarschijnlijke mechanisme van het vrijkomen van het geneesmiddel is een passieve diffusie van het geprecipiteerde geneesmiddel uit het depot naar de omringende weefsels, gevolgd door de absorptie naar de bloedbaan gedurende een maand. De toedieningsroute van Somatuline Depot is diepe SC-injectie.

Injecteerbare drug-delivery systems met verlengde afgifte in klinische proeven

Er worden momenteel in de VS verschillende klinische proeven met injecteerbare drug-delivery systems met verlengde afgifte uitgevoerd. Enkele voorbeelden van injecteerbare systemen voor geleidelijke afgifte van geneesmiddelen die momenteel klinisch worden onderzocht, zijn opgenomen in tabel III.

Tabel III. Voorbeelden van injecteerbare systemen voor duurzame afgifte van geneesmiddelen in klinische proeven.

Fase I farmacokinetisch-farmacodynamisch onderzoek is gaande voor microsfeerformulering van progesteron om de minimale effectieve dosis van progesteronmicrosferesuspensie vast te stellen, voor wekelijkse intramusculaire injectie. Fase III klinische studies van aripiprazol voor eenmaal per maand IM depot toediening zijn aan de gang om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren. Fase I-studies zijn aan de gang met eenmaal per maand IM-injectie van octreotide pamoaat om de veiligheid en verdraagbaarheid van een octreotide langwerkende formulering na één enkele dosis bij mensen te onderzoeken. Fase III-studies met pasireotide langwerkende formulering zijn aan de gang om de werkzaamheid en veiligheid van pasireotide LAR te evalueren.

SABER is een potentieel parenteraal in situ-vormend systeem, en dit systeem bestaat uit sucroseacetaatisobutyraat (SAIB), een farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel, en een of meer additieven. Een kenmerk van het systeem is dat een SAIB/oplosmiddel-mengsel een lage viscositeit heeft, maar bij injectie neemt de viscositeit aanzienlijk toe naarmate het oplosmiddel van het SAIB wegdiffundeert (63). Nadat het geneesmiddel in de SAIB/oplosmiddel-oplossing is opgelost of gedispergeerd, wordt deze oplossing subcutaan of intramusculair geïnjecteerd. Bij injectie verdwijnt het oplosmiddel uit het SAIB, en de verhoogde viscositeit regelt het vrijkomen van het geneesmiddel uit de gel. SABER-bupivacaïne is ontworpen voor de continue toediening van bupivacaïne, een gangbaar plaatselijk verdovingsmiddel, tot 72 uur voor de behandeling van plaatselijke postchirurgische pijn. Dit systeem wordt vóór de wondsluiting op de operatieplaats ingespoten en bevindt zich momenteel in fase III van de klinische studies in de VS.

ReGel (BTG, Londen) is een thermisch omkeerbaar geleringssysteem en is gebaseerd op een biologisch afbreekbaar triblock copolymeer bestaande uit PLGA-PEG-PLGA. Onmiddellijk na injectie en in reactie op de lichaamstemperatuur wordt een onoplosbaar geldepot gevormd. OncoGel (BTG) wordt geleverd als een bevroren formulering van paclitaxel in ReGel en is bezig met Fase II-proeven. OncoGel wordt rechtstreeks in de tumor geïnjecteerd voor slokdarmtumoren, en de gel verdwijnt in vier tot zes weken omdat de paclitaxel vrijkomt.

Conclusie

Zoals blijkt uit het groeiende aantal injecteerbare farmaceutische producten met verlengde afgifte op de markt, worden injecteerbare depotsystemen een van de meest effectieve systemen voor langdurige geneesmiddelentoediening. Als gevolg van de verbeterde levenskwaliteit en de kosten van de therapie, ondersteund door de vooruitgang in de formulering van geneesmiddelen en de polymeerwetenschap, zullen in de nabije toekomst meer gesofisticeerde injecteerbare depotsystemen worden ontwikkeld en gecommercialiseerd. Bovendien zijn de introductie van meer krachtige geneesmiddelen en proteïne/peptide-geneesmiddelen bijzonder goede kandidaten voor formulering als langwerkende parenterale depotsystemen. Op polymeren gebaseerde injecteerbare depotsystemen voor proteïne/peptide-geneesmiddelen hebben vele voordelen, zoals bescherming van gevoelige proteïnen tegen degradatie, verlengde of gewijzigde afgifte, pulsatiele afgiftepatronen en verbetering van de therapietrouw van de patiënt. Deze belangrijke en unieke voordelen bieden potentieel commercieel succes van toekomstige injecteerbare farmaceutische producten met verlengde afgifte die nieuwe actieve farmaceutische ingrediënten bevatten, waaronder therapeutische eiwitten en peptiden.

Yun-Seok Rhee is universitair hoofddocent aan de Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Suwon, Gyeonggi-do, Republiek Korea. Chun-Woong Park is postdoctoraal fellow en visiting scholar, Patrick P. DeLuca is emeritus hoogleraar, en Heidi M. Mansour* is assistent hoogleraar farmacie en farmaceutische technologie, allen aan de University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour is ook lid van de edtorial adviesraad van Pharmaceutical Technology.

* Aan wie alle correspondentie moet worden gericht.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha en A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi en B. Amsden, J. Control. Uitgave 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser e.a., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour et al., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel en S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan e.a., AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao et al., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), Artikel 51 (2004).

12. B.A. Dani en P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), 22 (2001).

13. B.A. Dani et al., AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-eindpagina (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan, and A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu, and P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan e.a., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan e.a., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo, and P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik, and N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza, and N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha en A. Trehan, Drug. Afleveren. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata en T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata en T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens, and S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Release 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath, and S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang, and H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee, and P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton e.a., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo, and P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton, and P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang e.a., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al., J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh, and J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai e.a., J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al., J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen e.a., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al., J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura e.a., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox en G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher e.a. , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen, and K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough e.a., Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer e.a., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah e.a., Neuropsychopharmacology 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum e.a., Eur. Psychiatrie, in druk (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell e.a., BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall en L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu e.a., Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).