Neuro-endocriene tumoren (NET’s) vormen een brede familie van tumoren die zijn ingedeeld naar plaats van oorsprong en histologische kenmerken. Volgens een analyse van de SEER-database (Surveillance, Epidemiology and End Results) werd de incidentie van NET’s in de Verenigde Staten in 2004 geschat op 5,25/100.000; dit was waarschijnlijk een onderschatting, gezien het feit dat deze tumoren vaak niet worden gemeld of niet worden gediagnosticeerd. Bronchiale carcinoïden vertegenwoordigen 25% tot 30% van alle NET’s, terwijl gastro-enteropancreatische (GEP) NET’s goed zijn voor 65% tot 70%. Binnen het maag-darmkanaal zijn de meest voorkomende plaatsen van oorsprong de dunne darm (inclusief appendix), maag en rectum.In zeldzame gevallen kunnen ook de thymus en andere plaatsen worden aangetast.
Een en ander bewijsmateriaal toont aan dat pancreas-NET’s biologisch en klinisch verschillen van andere NET’s en daarom niet met deze laatste moeten worden gegroepeerd. Ook mag de term “carcinoïde” niet worden gebruikt om pancreas-NET’s te beschrijven, hoewel deze wel wordt gebruikt voor andere NET’s. Op basis van tumordifferentiatie zijn NET’s volgens de indeling van de Wereldgezondheidsorganisatie van 2010 gegroepeerd in goed gedifferentieerde (laag- of intermediaire graad) of slecht gedifferentieerde (hooggradige) tumoren. Hoewel er nog steeds veel discussie is over de klinisch meest relevante cutoffs voor deze classificatie, worden GEP-NET’s met een mitotische index van < 2 mitosen per 10 high-power fields (HPF) en een Ki-67-index van < 3% geacht van lage graad te zijn, en NET’s met een mitotische index van 2-20 mitosen per 10 HPF en een Ki-67-index van 3% tot 20% van intermediaire graad te zijn. Long- en thymuscarcinoïden worden ofwel als typisch beschouwd, met een mitotische index van < 2 mitoses per HPF en zonder necrose, ofwel als atypisch, met een mitotische index van 2-10 mitoses per HPF en met vastgestelde necrosehaarden. NET’s met een hogere mitotische index en/of Ki-67-index worden geclassificeerd als hooggradig of slecht gedifferentieerd. NET’s kunnen functioneel zijn, hormonen produceren die symptomen veroorzaken zoals het klassieke carcinoïd-syndroom (intermitterend blozen in het gezicht, diarree), of in het geval van pancreas-NET’s, symptomen die toe te schrijven zijn aan een overmaat aan insuline, glucagon, gastrine, of andere peptiden. NET’s kunnen ook asymptomatisch of niet-functioneel zijn. De behandeling van NET’s is dus tweeledig, gericht op het verlichten van de symptomen in het geval van functionele tumoren, en op het onder controle houden van de oncologische progressie bij alle patiënten.
Chirurgische (of endoscopische, indien haalbaar) resectie is de behandeling van keuze voor de meeste locoregionale NET’s. In het geval van intestinale carcinoïden wordt chirurgische resectie van de darm, regionale lymfadenectomie en zorgvuldig onderzoek van de gehele darm aanbevolen om te zoeken naar bijkomende laesies. In het geval van appendiceale en rectale carcinoïden die respectievelijk door middel van eenvoudige appendectomie of endoscopie zijn verwijderd, wordt aanvullende chirurgie aanbevolen bij aanwezigheid van slechte prognostische kenmerken, waaronder lymfovasculaire invasie en atypische histologische kenmerken, en/of bij tumoren groter dan 2 cm. Bij patiënten met oligometastatische ziekte wordt resectie van alle zichtbare ziekte geassocieerd met een langere overleving, maar in de meerderheid van de gevallen zal de ziekte terugkeren, meestal binnen 5 jaar. Of het betere resultaat te danken is aan de selectie van patiënten met een goede prognose voor chirurgie of aan het debulking-effect van resectie kan niet worden vastgesteld zonder prospectieve, gecontroleerde studies. Behandelend artsen moeten zich ook bewust zijn van andere potentiële lokale complicaties van dunne darm NETs, met inbegrip van obstructie van de darm als gevolg van een grote primaire laesie, tractie van het mesenterium, of ischemie als gevolg van vasculaire compromis van regionale lymfadenopathie, die een operatie nodig kan zijn. Ook carcinoïde hartziekte is een ondergewaardeerde complicatie en moet worden overwogen bij carcinoïde syndroom patiënten met cardiale symptomen en degenen die chirurgische ingrepen ondergaan.
Alle patiënten met symptomen secundair aan hormoonproductie moeten bij diagnose worden gestart met een somatostatine-analoog. Een recente analyse met behulp van gegevens uit de SEER-Medicare-database suggereert dat patiënten met carcinoïd syndroom mogelijk worden onderbehandeld, vooral vroeg in het ziekteverloop bij oudere patiënten. Bovendien lijkt onderbehandeling geassocieerd te zijn met inferieure overleving. Van de beschikbare somatostatine-analogen (lanreotide, octreotide en pasireotide) is alleen octreotide (beschikbaar in een langwerkende formulering die eenmaal per maand intramusculair wordt toegediend, of in kortwerkende formuleringen voor doorbraaksymptomen) momenteel door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor de bestrijding van hormonale symptomen die met NET’s worden geassocieerd. Patiënten kunnen naast octreotide LAR kortwerkend octreotide nodig hebben, gewoonlijk 100-250 μg tot driemaal daags voor doorbraaksymptomen, vooral gedurende de eerste 10 tot 14 dagen na de injectie met LAR in afwachting van therapeutische niveaus. Bij patiënten met progressieve of slecht gecontroleerde symptomen kan de dosis somatostatine-analogen zo nodig worden verhoogd; indien nodig kan ook levergerichte therapie worden overwogen, zoals radiofrequente ablatie, radio-embolisatie, chemo-embolisatie en zelden chirurgische debulking.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die IM somatostatine-analogen, zoals octreotide LAR, krijgen toegediend om een goede techniek te waarborgen. In een studie uitgevoerd door onze groep werden tot 50% van de injecties mogelijk verkeerd toegediend, waardoor subcutane afzettingen werden gevormd die werden opgepikt op CT-scans. Ook kunnen patiënten diarree blijven houden terwijl ze somatostatine-analogen krijgen; men moet bedenken dat dit kan worden veroorzaakt door andere factoren dan het carcinoïd-syndroom, zoals eerdere darmresecties, autonome disfunctie als gevolg van eerdere operaties, en exocriene pancreasinsufficiëntie als gevolg van octreotide (wat kan worden behandeld met supplementen voor pancreasenzymen, zoals pancrelipase-capsules). Systemische therapie voor tumorcontrole van niet-resectabele gemetastaseerde long-, maag- en darmcarcinoïde tumoren en pancreascarcinoïde tumoren varieert aanzienlijk. Bij patiënten met NET van onbekende oorsprong (tot 13% van alle NET-patiënten volgens een SEER-databasestudie) moet dus worden geprobeerd de oorsprong van de neoplasma te identificeren, geleid door tumorhistologie, beeldvorming en/of endoscopie (vooral om vast te stellen of een patiënt al dan niet een primair pancreas-NET heeft) om de behandelingsbeslissingen te helpen sturen. Er bestaat controverse over het optimale tijdstip voor het starten van therapie voor oncologische controle (bij diagnose versus bij progressie). Dergelijke beslissingen zijn gebaseerd op een analyse van de potentiële risico’s en voordelen. In onze praktijk zijn wij geneigd patiënten met weinig omvangrijke, indolente ziekte nauwgezet te volgen, met periodieke scans, en de therapie te starten bij progressie. Patiënten met grote tumoren en/of een agressiever ziektebeeld, die het risico lopen symptomen te ontwikkelen of organen te disfunctioneren bij progressie, wordt onmiddellijk therapie aangeboden.
GEP NETs
Gebaseerd op de fase III PROMID studie die voordeel aantoonde met octreotide LAR boven placebo bij patiënten met dunne darm carcinoïden, met betrekking tot het primaire eindpunt van tijd tot progressie (14,3 maanden vs 6 maanden; P = .000072), was de rol van somatostatine analogen goed vastgesteld voor ziektecontrole. De onlangs afgeronde CLARINET-studie breidde het gebruik van somatostatineanalogen uit tot de bredere groep van GEP-NET’s, aangezien zij een voordeel aantoonde in progressievrije overleving (PFS) met lanreotide in vergelijking met placebo in deze patiëntenpopulatie (niet bereikt vs 18 maanden; P = .002), hoewel de meerderheid van de patiënten pancreas-NET’s of carcinoïden in de dunne darm had. Lanreotide (eenmaal per maand toegediend via diepe subcutane injectie) wacht momenteel op goedkeuring van de FDA voor deze indicatie op basis van deze resultaten; aangezien het wordt toegediend via diepe subcutane injectie, is het een potentiële optie voor patiënten die problemen ondervinden met octreotide LAR IM-injecties. Hoewel interferon een mogelijke salvage-therapie is na het falen van somatostatine-analogen voor carcinoïd-patiënten, is het gebruik ervan beperkt, gezien het bijwerkingenprofiel. De fase III-studie RADIANT-2, waarbij patiënten met progressieve, functionele carcinoïde tumoren werden gerandomiseerd naar octreotide LAR met of zonder de mTOR-remmer (mammalian target of rapamycin) everolimus, toonde een verbetering aan van de mediane PFS met 5,1 maanden door de toevoeging van everolimus. Deze verbetering voldeed echter niet aan de vooraf gedefinieerde drempel voor statistische significantie; daarom is everolimus momenteel niet door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van functionele carcinoïde tumoren. Gegevens van dezelfde studie toonden ook aan dat de toevoeging van everolimus aan octreotide de hormonale secretie significant verminderde. De resultaten van de RADIANT-4 studie (NCT01524783), waarvan de opbouw is voltooid, zullen helpen de rol van everolimus in niet-pancreatische NETs van intestinale en pulmonale oorsprong te onderzoeken. Onze voorkeur is om patiënten met niet-pancreatische GI-NET’s waarvan de ziekte is gevorderd op somatostatine-analogen in klinische studies in te schrijven wanneer dat mogelijk is.
Hoewel pancreas-NET’s een agressiever klinisch beloop hebben, hebben recente vorderingen gezorgd voor aanvullende belangrijke behandelingsopties die de natuurlijke geschiedenis van deze ziekte veranderen. Grote placebogecontroleerde fase III-studies van patiënten met pancreas-NET’s hebben verbetering in PFS aangetoond met gerichte middelen zoals everolimus (11 maanden versus 4,6 maanden; P < .001) en de multi-tyrosinekinase vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmer sunitinib (11,4 maanden versus 5,5 maanden; P < .001). Retrospectieve en kleine, prospectieve gerandomiseerde studies suggereren dat pancreatische NET’s ook reageren op cytotoxische chemotherapie: een serie van het MD Anderson Cancer Center toonde responspercentages tot 39% met fluorouracil, doxorubicine en streptozocine. Kleinere series hebben activiteit gesuggereerd voor temozolomide in combinatie met meerdere middelen; temozolomide is echter nooit prospectief geëvalueerd als afzonderlijk middel. De rol ervan wordt momenteel onderzocht in de gerandomiseerde fase II Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211 trial (temozolomide vs temozolomide en capecitabine; NCT01824875).
We kiezen de therapie gewoonlijk op basis van het klinische scenario. Patiënten met een hoogvolume ziekte of borderline resectabele pancreatische NET’s krijgen bijvoorbeeld upfront chemotherapie aangeboden om te debulken, terwijl andere patiënten ofwel een somatostatine-analoog ofwel een doelgerichte stof krijgen aangeboden, afhankelijk van hun comorbiditeiten en het bijwerkingenprofiel van het geneesmiddel. Sunitinib wordt geassocieerd met hypertensie, wat de anti-VEGF activiteit weerspiegelt, terwijl everolimus hyperglycemie kan veroorzaken; daarom kunnen patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus worden gestart met sunitinib, terwijl degenen met hypertensie beter geschikt zijn voor behandeling met everolimus. In tegenstelling tot pancreas-NET’s reageren andere GI-carcinoïden niet op chemotherapeutische middelen, die gewoonlijk niet in deze settings worden gebruikt.
Bronchiale en thymische carcinoïden
In tegenstelling tot GEP-NET’s zijn er geen richtlijnen om de therapie van gevorderde bronchiale en thymische carcinoïden te helpen sturen. Chemoradiatie is gesuggereerd als een mogelijkheid in lokaal gevorderde, niet-resectabele gevallen. In een retrospectieve SEER-database-analyse van thymuscarcinoïden bleek bestraling echter geen overlevingsvoordeel op te leveren. In feite was de totale overleving significant slechter bij patiënten die bestraling kregen. Dit kan te wijten zijn aan selectiebias, waarbij patiënten met meer gevorderde ziekte of onvolledige resectie meer kans hadden om bestraling te krijgen. Patiënten met progressieve, uitgezaaide ziekte zijn behandeld met somatostatine-analogen, chemotherapeutische middelen zoals platinum-gebaseerde therapie of temozolomide, of gerichte middelen zoals everolimus of bevacizumab in kleine case series en trials; geen van deze middelen is echter getest in gerandomiseerde trials. De lopende LUNA-studie (NCT01563354) vergelijkt pasireotide LAR, everolimus, of de combinatie in long- en thymische NET’s.
Andere behandelingsopties
Transarteriële benaderingen, zoals transarteriële embolisatie, transarteriële chemo-embolisatie en transarteriële radio-embolisatie, zijn opties die nuttig kunnen zijn voor symptoom- en ziektebestrijding bij patiënten met diffuse, niet-resectabele leverdominante ziekte. Er zijn echter geen gerandomiseerde studies die deze modaliteiten evalueren. Peptidereceptor-radionuclidentherapie (PRRT) is een experimentele therapie gebaseerd op de hoge prevalentie van somatostatinereceptoren op NET-cellen, en heeft in single-arm studies voordelen laten zien. Gerandomiseerde onderzoeken, waaronder NETTER-1 (PRRT op basis van lutetium-177 versus octreotide met hoge dosis bij patiënten met progressieve midden-darm-NET’s; NCT01578239) en CASTOR (PRRT versus interferon bij niet-pancreatische GI-NET’s met resistentie tegen somatostatine-analogen; NCT01860742), zullen meer informatie opleveren over de werkzaamheid en veiligheid van deze aanpak.
Conclusie
De behandeling van NET’s vereist een adequate pathologische beoordeling om de differentiatie en graad van de tumor te bepalen, gevolgd door een beoordeling voor curatieve resectie. Bij patiënten met gevorderde, niet-resectabele NET’s zijn er verschillende behandelingsopties; welke daarvan in aanmerking komen, hangt af van de plaats van oorsprong van de tumor. Overweeg een somatostatine-analoog bij alle patiënten met gevorderde functionele tumoren. Recente gegevens suggereren dat somatostatineanaloga de oncologische progressie bij GEP-NET’s vertragen. Everolimus en sunitinib hebben beide aangetoond veel baat te hebben bij patiënten met gevorderde pancreatische NETs. Cytotoxische chemotherapie bij pancreatische NETs moet worden gereserveerd voor patiënten met omvangrijke, symptomatische of progressieve ziekte. De rol van everolimus bij niet-pancreatische NET’s wordt geëvalueerd door de RADIANT-4-studie.
Financial Disclosure: Dr. Yao is adviseur voor Novartis en Ipsen, en heeft onderzoekssteun ontvangen van Novartis. Dr. Dasari heeft geen significante financiële belangen of andere relaties met de fabrikanten van producten of leveranciers van diensten die in dit artikel worden genoemd.
1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Honderd jaar na “carcinoïde”: epidemiologie van en prognostische factoren voor neuro-endocriene tumoren in 35.825 gevallen in de Verenigde Staten. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59.
3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: neuro-endocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.
4. Glazer ES, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Lange-termijn overleving na chirurgisch management van neuro-endocriene levermetastasen. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.
5. Shen C, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Octreotide long-acting repeatable use among elderly patients with carcinoid syndrome and survival outcomes: a population-based analysis. Cancer. 2014;120:2039-49.
6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pancreas. 2013;42:878-82.
7. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, prospectieve, gerandomiseerde studie naar het effect van octreotide LAR bij de controle van tumorgroei bij patià “nten met gemetastaseerde neuro-endocriene middendarmtumoren: een verslag van de PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009;27:4656-63.
8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.
9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus octreotide langwerkend herhaalbaar voor de behandeling van gevorderde neuro-endocriene tumoren geassocieerd met carcinoïd syndroom (RADIANT-2): een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, fase 3 onderzoek. Lancet. 2011;378:2005-12.
10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364:514-23.
11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364:501-13.
12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicine, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.
13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med. 1992;326:519-23.
14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.
15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Thymic neuroendocrine tumors: a SEER database analysis of 160 patients. Ann Surg. 2010;251:1117-21.