4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Lichamelijk onderzoek.

Bij het lichamelijk onderzoek voorafgaand aan de behandeling moet speciaal worden gelet op borst- en bekkenorganen en moet een Papanicolaou-uitstrijkje worden gemaakt.

Trombo-embolische aandoeningen.

De arts dient alert te zijn op de eerste verschijnselen van trombo-embolie (tromboflebitis, cerebrovasculaire aandoeningen, longembolie en retinale trombose). Indien een van deze verschijnselen zich voordoet of wordt vermoed, dient het geneesmiddel onmiddellijk te worden gestaakt.

Oculaire aandoeningen.

Stop de medicatie in afwachting van onderzoek indien er sprake is van plotseling geheel of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen, of indien er sprake is van een plotseling optredende proptose, diplopie of migraine. Indien bij onderzoek papiloedeem of vasculaire laesies van het netvlies worden aangetroffen, dient de medicatie te worden gestaakt.

Onregelmatige bloedingen.

Bij de meeste vrouwen die Depo-Provera als anticonceptiemiddel kregen, trad een verstoring van het menstruatiebloedingspatroon op. Gewijzigde bloedingspatronen, waaronder onregelmatige of onvoorspelbare bloedingen of spotting, of in zeldzame gevallen zware of voortdurende bloedingen. Indien de abnormale bloeding aanhoudt of hevig is, moet passend onderzoek worden verricht om de mogelijkheid van organische pathologie uit te sluiten en moet zo nodig een passende behandeling worden ingesteld.
Naarmate vrouwen Depo-Provera bleven gebruiken, kregen minder vrouwen last van intermenstruele bloedingen en meer vrouwen van amenorroe. Na maand 12 werd amenorroe gemeld door 57% van de vrouwen, en na maand 24 werd amenorroe gemeld door 68% van de vrouwen die Depo-Provera gebruikten.3
Onvruchtbaarheid en anovulatie met amenorroe en/of onregelmatige menstruatiepatronen kunnen tot 18 maanden en soms langer aanhouden na eenmalige of meervoudige injecties met Depo-Provera.

Veranderingen in de botmineraaldichtheid.

Contraceptie en endometriose.

Gebruik van Depo-Provera verlaagt de serum oestrogeenspiegel en gaat gepaard met een statistisch significant verlies van BMD doordat de botstofwisseling zich aanpast aan een lager oestrogeenniveau. Dit verlies van BMD is vooral zorgwekkend tijdens de adolescentie en vroege volwassenheid, een kritieke periode van botopbouw. Het botverlies is groter naarmate de gebruiksduur toeneemt en is mogelijk niet volledig omkeerbaar. Het is onbekend of gebruik van Depo-Provera door jongere vrouwen de piekbotmassa vermindert en het risico op osteoporotische fracturen op latere leeftijd verhoogt.

Bij volwassen vrouwen werd de BMD gedurende een periode van 2 jaar na het staken van de Depo-Provera injectie geobserveerd en nam de gemiddelde BMD toe, maar er bleven tekorten bestaan aan de totale heup, femurhals en lumbale wervelkolom.
Bij adolescente vrouwen lijkt de afname van de BMD volledig omkeerbaar nadat de Depo-Provera injectie is gestaakt en de oestrogeenproductie van de eierstokken toeneemt.1 Volledig herstel duurde 1,2 jaar bij de lumbale wervelkolom, 4,6 jaar bij de totale heup en 4,6 jaar bij de femurhals na het staken van de behandeling. Een langere behandelingsduur en roken werden in verband gebracht met een trager herstel (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, Klinische onderzoeken, BMD-veranderingen bij adolescente vrouwen (12 tot 18 jaar)).
Depo-Provera mag alleen worden gebruikt als anticonceptiemiddel voor de lange termijn (d.w.z. langer dan 2 jaar) of als behandeling voor endometriose als andere anticonceptiemiddelen of endometriosebehandelingen niet afdoende zijn. De BMD moet worden geëvalueerd wanneer een vrouw Depo-Provera langdurig moet blijven gebruiken.1 Bij adolescente vrouwen moet bij de interpretatie van de BMD-resultaten rekening worden gehouden met de leeftijd van de patiënt en de mate van rijpheid van het skelet.1 Aangezien verlies van BMD kan optreden bij premenopauzale vrouwen die Depo-Provera langdurig (langer dan 2 jaar) gebruiken, moet een risico/batenanalyse worden overwogen, waarbij ook rekening wordt gehouden met de afname van BMD die optreedt tijdens zwangerschap en/of borstvoeding.1
Andere anticonceptiemethoden of endometriotische behandelingen moeten worden overwogen in de risico/batenanalyse voor het gebruik van Depo-Provera bij vrouwen met osteoporotische risicofactoren zoals:
chronisch alcohol- en/of tabaksgebruik;
chronisch gebruik van geneesmiddelen die de botmassa kunnen verminderen, bijv.b.v. anticonvulsiva of corticosteroïden;
lage body mass index of eetstoornis, b.v. anorexia nervosa of boulimia;
metabole botziekte;
sterke familieanamnese van osteoporose.
Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, Klinische onderzoeken.

Oncologie.

Er zijn geen onderzoeken naar de BMD-effecten van hoge doses parenterale Depo-Provera voor oncologisch gebruik.
Twee klinische onderzoeken bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd en bij adolescente vrouwen die om de 3 maanden Depo-Provera 150 mg IM kregen voor anticonceptie, toonden echter significante dalingen in de BMD aan (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, Klinische onderzoeken). Afname van serumoestrogeen als gevolg van Depo-Provera kan resulteren in een afname van de BMD bij een premenopauzale vrouw en kan haar risico op het ontwikkelen van osteoporose op latere leeftijd verhogen2.

Een evaluatie van de BMD kan aangewezen zijn bij sommige patiënten die Depo-Provera langdurig gebruiken.2
Het wordt aanbevolen dat alle patiënten voldoende calcium en vitamine D innemen.4

Kankerrisico’s.

Bij langetermijnonderzoek met gevalsgecontroleerd gebruik van Depo-Provera voor anticonceptie werd een licht of geen verhoogd algemeen risico op borstkanker6 gevonden en geen verhoogd algemeen risico op eierstok-,6 lever-7 of baarmoederhalskanker.8 Er was een langdurig effect van verlaging van het risico op endometriumkanker9 in de populatie van gebruiksters, met een relatief risico (RR) van 0,21 (95%-betrouwbaarheidsinterval van 0,06-0,79). Dit beschermende effect houdt ten minste 8 jaar na het staken van het gebruik van Depo-Provera aan.
Het totale RR van borstkanker in verband met het gebruik van Depo-Provera blijkt 1,2 (95% CI 0,96-1,52) te zijn. Er is echter een verhoogd RR van 2,19 (95% CI 1,23-3,89)1 in verband gebracht met het gebruik van Depo-Provera bij vrouwen die in de voorafgaande 4 jaar voor het eerst aan het geneesmiddel werden blootgesteld en jonger waren dan 35 jaar. Het RR neemt toe bij vrouwen tussen 25 en 34 jaar (RR van 2 (95% CI 1,0-3,8) en stijgt tot 4,6 (95% CI 1,4-15,1)) bij vrouwen jonger dan 25 jaar met meer dan 2 jaar blootstelling aan Depo-Provera.11 Het risico op borstkanker6 was vergelijkbaar in vergelijkbare groepen vrouwen die ofwel Depo-Provera ofwel een oraal voorbehoedsmiddel gebruikten.
Het Australisch Instituut voor Gezondheid en Welzijn11 rapporteerde tussen 1983 en 1985 een gemiddelde incidentie van borstkanker bij Australische vrouwen van 30 tot 34 jaar van 20,97/100.000. Een RR van 2,19 verhoogt dus het mogelijke risico van 20,97 tot 45,92 gevallen per 100.000 vrouwen. Het toerekenbare risico is dus 24,95 per 100.000 vrouwen per jaar.
De totale, niet significante, relatieve kans op invasieve squameuze cel baarmoederhalskanker bij vrouwen die ooit Depo-Provera gebruikten werd geschat op 1,11 (95% CI 0,95-1,28). Een statistisch onbetekenende toename van de RR-schattingen van invasieve plaveiselcel baarmoederhalskanker werd in verband gebracht met het gebruik van Depo-Provera bij vrouwen die voor het eerst werden blootgesteld vóór de leeftijd van 35 jaar (RR van 1,22 tot 1,28, 95% CI 0,93-1,70). Er werden geen trends in het risico waargenomen met de duur van het gebruik of de tijd sinds de eerste of meest recente blootstelling.

Accidentele zwangerschappen.

Zuigelingen van accidentele zwangerschappen die 1 tot 2 maanden na injectie van Depo-Provera optreden, lopen mogelijk een verhoogd risico op een laag geboortegewicht, dat op zijn beurt geassocieerd kan zijn met een verhoogd risico op neonatale sterfte. Het toerekenbare risico is laag omdat dergelijke zwangerschappen niet vaak voorkomen.12,13

Een significante toename van polysyndactylie en chromosomale afwijkingen werd waargenomen bij zuigelingen van Depo-Provera-gebruikers, waarbij de eerste het meest uitgesproken was bij vrouwen jonger dan 30 jaar. Het niet-verwante karakter van deze afwijkingen, het gebrek aan bevestiging door andere studies, de verre preconceptuele blootstelling aan Depo-Provera, en de toevalseffecten als gevolg van meervoudige statistische vergelijkingen, maken een oorzakelijk verband onwaarschijnlijk.14

Ectopische zwangerschap.

Zoals bij alle vormen van hormonale anticonceptie dienen zorgverleners alert te zijn op de mogelijkheid van een ectopische zwangerschap bij vrouwen die Depo-Provera gebruiken en zwanger worden of klagen over ernstige buikpijn.

Seksueel overdraagbare infecties.

Depo-Provera 150 mg/ml is bedoeld om zwangerschap te voorkomen. Vrouwen moeten worden geadviseerd dat DMPA injecteerbare suspensie geen bescherming biedt tegen seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s), waaronder HIV-infectie (aids), maar evenzeer is DMPA een steriele injectie en zullen zij bij gebruik volgens voorschrift niet worden blootgesteld aan seksueel overdraagbare aandoeningen. Veiligere sekspraktijken met inbegrip van correct en consequent gebruik van condooms verminderen de overdracht van soa’s door seksueel contact, met inbegrip van HIV.
In alle situaties waarin het staken van de therapie gerechtvaardigd is, moet de arts zich bewust zijn van de langzame eliminatie van de depotformulering.
Clinische onderdrukking van de adrenocorticoïde functie is niet waargenomen bij lage doseringsniveaus, echter, bij de hoge doseringen gebruikt bij de behandeling van kanker, is corticoïde-achtige activiteit gerapporteerd. MPA kan de bloedspiegels van adrenocorticotroof hormoon en hydrocortison verlagen. Uit dieronderzoek blijkt dat MPA adrenocorticoïde activiteit bezit.

Anafylactische en anafylactoïde reacties.

Af en toe zijn anafylactische en anafylactoïde reacties gemeld bij patiënten die werden behandeld met IM MPA.

Fluidretentie.

Omdat dit geneesmiddel een zekere mate van vochtretentie kan veroorzaken, moeten aandoeningen die hierdoor kunnen worden beïnvloed, zoals epilepsie, migraine, astma of hart- of nierdisfunctie, zorgvuldig worden geobserveerd.

Doorbraakbloedingen.

Doorbraakbloedingen zullen waarschijnlijk optreden bij patiënten die worden behandeld voor endometriose. Er wordt geen andere hormonale interventie aanbevolen om deze bloeding te beheersen. Er moet ook rekening worden gehouden met niet-functionele oorzaken en in gevallen van ongediagnosticeerd vaginaal bloedverlies zijn adequate diagnostische maatregelen geïndiceerd.

Koolhydraatmetabolisme.

Bij sommige patiënten die progestagenen gebruiken, is een afname van de glucosetolerantie waargenomen. Het mechanisme van deze afname is onduidelijk. Daarom moeten diabetespatiënten tijdens de behandeling met progestagenen zorgvuldig worden geobserveerd.

Stoornissen van het zenuwstelsel en convulsies.

Patiënten met een voorgeschiedenis van geestelijke depressies moeten zorgvuldig worden geobserveerd en het geneesmiddel moet worden gestaakt als de depressie in ernstige mate terugkeert.

Veranderingen in gewicht.

Vrouwen hebben de neiging om aan te komen tijdens de Depo-Provera-therapie. Van een oorspronkelijk gemiddeld lichaamsgewicht van 61,8 kg kwamen vrouwen die 1 jaar Depo-Provera-therapie ondergingen gemiddeld 2,45 kg aan. Vrouwen die 2 jaar therapie volgden, kwamen gemiddeld 3,68 kg aan. Vrouwen die 4 jaar in behandeling waren, kwamen gemiddeld 6,3 kg aan. Vrouwen die 6 jaar in behandeling waren, kwamen gemiddeld 7,5 kg aan. Twee procent van de vrouwen trok zich terug uit een grootschalig klinisch onderzoek vanwege overmatige gewichtstoename.

Herstel van vruchtbaarheid.

Depo-Provera heeft een langdurig anticonceptief effect. In een groot Amerikaans onderzoek naar vrouwen die stopten met het gebruik van Depo-Provera om zwanger te worden, zijn voor 61% van hen gegevens beschikbaar. Op basis van een levensmiddelanalyse van deze gegevens wordt verwacht dat 65% van de vrouwen die zwanger worden, binnen 12 maanden zwanger kunnen worden. 83% kan binnen 15 maanden zwanger worden, en 93% kan binnen 18 maanden na de laatste injectie zwanger worden. De mediane tijd voor degenen die zwanger worden is 10 maanden na de laatste injectie met een bereik van 4 tot 31 maanden, en houdt geen verband met de duur van het gebruik. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor 39% van de patiënten die stopten met Depo-Provera en aan follow-up verloren gingen of van gedachten veranderden.

Leverfunctie.

Bepaalde endocriene en mogelijk leverfunctietests kunnen worden beïnvloed door behandeling met Depo-Provera. Daarom wordt aanbevolen om, indien dergelijke tests abnormaal zijn bij een patiënt die Depo-Provera gebruikt, deze tests te herhalen nadat het geneesmiddel is gestaakt. Indien geelzucht ontstaat, dient te worden overwogen Depo-Provera niet opnieuw toe te dienen.

leeftijd van de patiënt.

De leeftijd van de patiënt vormt geen absolute beperkende factor, hoewel behandeling met progestagenen het begin van de climacterie kan maskeren.

Pathologisch onderzoek.

De patholoog dient op de hoogte te worden gesteld van de progestinetherapie wanneer relevante specimens worden ingestuurd.

IM-toediening.

Gluteale infiltratie en abcesvorming kunnen optreden bij IM-toediening. De IM-suspensie is niet geformuleerd voor subcutane injectie (zie rubriek 4.2 Dosis en wijze van toediening).

Algemeen.

Vanwege de langdurige werking en de daaruit voortvloeiende moeilijkheid om het tijdstip van onttrekkingsbloeding na injectie te voorspellen, wordt Depo-Provera niet aanbevolen voor de behandeling van secundaire amenorroe of disfunctionele baarmoederbloedingen. Bij deze aandoeningen wordt orale therapie aanbevolen.
MPA dat wordt gebruikt bij de behandeling van kankerpatiënten kan cushingoïde verschijnselen veroorzaken.

Gebruik bij leverfunctiestoornissen.

Er zijn geen klinische studies die het effect van leveraandoeningen op de farmacokinetiek van MPA hebben geëvalueerd. MPA wordt echter vrijwel uitsluitend via het levermetabolisme geëlimineerd en steroïdhormonen kunnen slecht worden gemetaboliseerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 Contra-indicaties).

Gebruik bij nierinsufficiëntie.

Zie rubriek 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, vochtretentie.

Gebruik bij ouderen.

Geen gegevens beschikbaar.

Gebruik bij kinderen.

Depo-Provera is niet geïndiceerd vóór de menarche. Er zijn gegevens beschikbaar bij adolescente vrouwen (12 tot 18 jaar)15,16 (zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen, Klinische proeven). Afgezien van bezorgdheid over verlies van BMD, zijn de veiligheid en werkzaamheid van Depo-Provera naar verwachting hetzelfde voor adolescente en volwassen vrouwen na de menarche.1

Effecten op laboratoriumonderzoeken.

De volgende laboratoriumonderzoeken kunnen door het gebruik van Depo-Provera worden beïnvloed:
Gonadotrofine-spiegels.
Plasma-progesteron-spiegels.
Urinaire pregnaandiol-spiegels.
Plasma-testosteron-spiegels (bij de man).
Plasma-oestrogeenspiegels (bij de vrouw).
Plasma-cortisolspiegels.
Glucosetolerantietest.
Metyrapon-test: het gebruik van MPA bij oncologische indicaties kan ook gedeeltelijke bijnierinsufficiëntie (afname van de hypofyse-bijnierasrespons) veroorzaken tijdens metyrapon-tests. Aldus moet het vermogen van de bijnierschors om te reageren op adrenocorticotroof hormoon worden aangetoond voordat metyrapone wordt toegediend.
Sekshormoonbindende globulineconcentraties nemen af.
Coagulatietestwaarden voor protrombine (factor II) en factoren VII, VIII, IX en X kunnen toenemen.