Abstract

Rheumatoïde artritis (RA) is een slopende auto-immuunziekte die wereldwijd voorkomt. De ziekte wordt gekenmerkt door synoviale ontsteking die leidt tot kraakbeen- en botschade. De meeste conventionele geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van RA hebben ernstige bijwerkingen en zijn vrij duur. In de loop der jaren nemen steeds meer patiënten met RA en andere immuunziekten hun toevlucht tot complementaire en alternatieve geneeskunde (CAM) voor hun gezondheidsbehoeften. Natuurlijke plantaardige producten vormen één van de meest populaire CAM voor ontstekings- en immuunziekten. Deze plantaardige CAM behoren tot verschillende traditionele geneeswijzen, waaronder traditionele Chinese geneeskunde, Kampo, en Ayurvedische geneeskunde. In dit artikel hebben we de belangrijkste immunologische routes geschetst die betrokken zijn bij de inductie en regulatie van auto-immuun artritis en hebben we verschillende plantaardige CAM beschreven die deze immuunroutes effectief kunnen moduleren. De meeste informatie over de werkingsmechanismen van kruidenproducten in de experimentele modellen van RA is ook relevant voor patiënten met artritis. De studie van immunologische pathways gekoppeld aan de opkomende toepassing van genomics en proteomics in CAM onderzoek zal waarschijnlijk nieuwe inzichten verschaffen in de werkingsmechanismen van verschillende CAM modaliteiten.

1. Herbal CAM for the Treatment of Inflammatory Autoimmune Arthritis

Conventionele (allopathische) anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn de steunpilaar van de behandeling voor een verscheidenheid van immuunaandoeningen, waaronder reumatoïde artritis (RA) . De niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) en de biologische geneesmiddelen (b.v. antitumor necrose factor (TNF)-α antilichaam en de decoy TNF-α receptor) vormen een prominente groep van dergelijke geneesmiddelen. Het gebruik van deze geneesmiddelen gaat echter gepaard met ernstige bijwerkingen, waaronder gastro-intestinale bloedingen en cardiovasculaire complicaties. Als gevolg van de bijwerkingen en de hoge kosten van de conventioneel gebruikte ontstekingsremmende geneesmiddelen, maken patiënten met artritis steeds meer gebruik van complementaire en alternatieve geneeswijzen (CAM) voor de behandeling. Meer dan 36% van de Amerikanen gebruikt jaarlijks CAM-producten voor verschillende aandoeningen en de trend is stijgende . Traditionele Chinese geneeskunde, Ayurvedische geneeskunde, Kampo, en Homeopathie behoren tot de belangrijkste bijdragers aan de natuurlijke producten die door patiëntenpopulaties worden verbruikt. Ondanks het toenemende gebruik en de populariteit van CAM-producten in de westerse wereld, is een van de belangrijkste beperkingen van hun gebruik de schaarse informatie over hun werkingsmechanismen en de objectiviteit bij de evaluatie van de werkzaamheid. Dit is ook een van de belangrijkste redenen voor de scepsis over CAM in de hoofden van zowel het lekenpubliek als de professionals . Er is dus behoefte aan voortgezet onderzoek naar de mechanistische aspecten van de werking van CAM-producten.

Een diverse groep van ziekten wordt gekenmerkt door ontsteking die niet alleen kan worden uitgelokt door vreemde microbiële antigenen maar ook door zelfantigenen. De reactie op zelf-antigenen resulteert in auto-immuunontsteking. Daarom worden auto-immuunziekten (zoals multiple sclerose (MS), type 1 diabetes mellitus (T1D), RA en atherosclerose), net als infectieziekten, geassocieerd met ontsteking. Aangezien auto-immuunziekten het gevolg zijn van een ontregeld immuunsysteem, is het absoluut noodzakelijk om de immunologische basis van de therapeutische activiteit van CAM-producten tegen auto-immuunziekten en andere ontstekingsziekten te onderzoeken en te ontrafelen. Dit artikel is gericht op de immunomodulatie van auto-immuun artritis door plantaardige CAM-producten. We hebben hier in detail adjuvante artritis (AA) beschreven (Figuur 1) als een prototypisch experimenteel model van RA. Conceptueel zijn de belangrijkste immuun-effector routes in AA in grote lijnen representatief voor verschillende andere diermodellen van artritis, bijvoorbeeld, collageen-geïnduceerde artritis (CIA), streptokokken celwand-geïnduceerde artritis (SCWIA), en proteoglycan-geïnduceerde artritis. Wij hebben specifieke immuunroutes in artritis uitgewerkt die gemoduleerd worden door een verscheidenheid van kruidenpreparaten afkomstig van planten die inheems zijn in verschillende regio’s van de wereld (Tabel 1, en Figuren 2 en 3). Deze immuunmechanismen omvatten de cellulaire en humorale reacties, de cytokine respons/evenwicht, en de cellulaire migratie in het doelorgaan.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figuur 2

Een schematisch overzicht van de immunologische effectormechanismen die de antiarthritische werking van verschillende plantaardige CAM-modaliteiten mediëren. De kruidenproducten beïnvloeden het aantal en/of de activiteit van specifieke immuungemediatoren (bijv. T-cellen, antilichamen, cytokinen en chemokinen), die op hun beurt de 3 belangrijkste immuunroutes aansturen die leiden tot de pathologische schade die bij artritis wordt waargenomen. Deze paden omvatten cellulaire en humorale immuunreacties, cytokine respons/evenwicht, en celmigratie. Het netto effect van deze immunologische veranderingen geïnduceerd door kruidenbehandeling is de onderdrukking van inflammatoire en gerelateerde artritische processen. De namen en geografische herkomst van specifieke plantaardige producten die deze veranderingen teweegbrengen, staan vermeld in tabel 1.

Figuur 3

Herbal CAM kan ingrijpen in meerdere stappen in de pathogenese van auto-immuun artritis. Experimentele artritis kan bij gevoelige knaagdierstammen worden geïnduceerd door subcutane (s.c.), intradermale (i.d.) of intraarticulaire injectie van een artritogeen (b.v. Mtb, type II collageen, streptokokkencelwand, enz.). De antigenen die s.c. of i.d. worden geïnjecteerd, worden naar de drainerende lymfeklieren geleid waar de immuunreacties waarbij de antigeenpresenterende cellen, T-cellen en B-cellen betrokken zijn, op gang komen. De geactiveerde lymfocyten en andere leukocyten migreren vervolgens naar de gewrichten en initiëren artritische ontsteking via een verscheidenheid aan oplosbare mediatoren, waaronder pro-inflammatoire cytokine en antilichamen (figuur 1). Kruiden CAM kan de initiatie en progressie van inflammatoire artritis remmen door het beïnvloeden van meerdere paden die betrokken zijn bij het ziekteproces. Specifieke kruiden die ingrijpen op bepaalde immuunpathways worden beschreven in Tabel 1.

De hierboven genoemde immunologische gebeurtenissen in de pathogenese van artritis bieden ook veelbelovende doelen voor therapeutische interventie (Figuren 2 en 3). Wij bevelen aan deze en andere aangepaste immuunparameters te onderzoeken naast verschillende biochemische en farmacologische parameters voor de evaluatie van de werkingsmechanismen van plantaardige CAM-producten. De kruiden-CAM-producten in tabel 1 zijn representatief voor de producten die zijn getest op de modulatie van immunologische gebeurtenissen die bijdragen aan hun antiarthritische werking in vivo in experimentele modellen van artritis. Het is begrijpelijk dat er verschillende andere natuurlijke producten zijn die een antiarthritische activiteit bezitten, maar hun effecten op het immuunsysteem zijn nog niet getest. Gezien de reikwijdte van dit artikel over immuunmodulatie, hebben we de meeste van deze producten in tabel 1 buiten beschouwing gelaten.

2. Reumatoïde artritis

RA komt veel voor (0,8%) in de hele wereld en treft alle rassen. Vrouwen worden ongeveer drie keer zo vaak getroffen als mannen. De aanvangsleeftijd ligt tussen eind twintig en begin vijftig, maar geen enkele leeftijd is immuun voor de ziekte. Bij kinderen en jonge volwassenen manifesteert de ziekte zich als juveniele chronische artritis (JCA). RA is een chronische multisysteemziekte die gekenmerkt wordt door een persisterende inflammatoire synovitis die gewoonlijk de perifere gewrichten treft in een symmetrische verdeling. De synoviale ontsteking kan, indien ongecontroleerd, leiden tot kraakbeenbeschadiging, boterosie en ankylose van de aangetaste gewrichten. Uit tweeling- en familiestudies blijkt dat er een genetische predispositie voor RA bestaat en ongeveer 70% van de patiënten heeft een HLA-DR4 of -DR1 allel of beide. Het precieze doelwit-auto-antigeen voor RA is nog niet geïdentificeerd. Type II collageen (CII), aggrecan, immunoglobuline bindend proteïne (BiP), en heat-shock proteïne 65 (Hsp65) behoren tot de antigenen die betrokken zijn bij de pathogenese van RA. Zoals hierboven vermeld, vormen NSAIDS de steunpilaar van de therapie voor een groot deel van de patiënten met RA. Echter, vanwege de bijwerkingen, de hoge kosten en de beperkte werkzaamheid van deze medicijnen bij veel patiënten, wordt het gebruik van CAM door RA patiënten steeds populairder in de VS en andere ontwikkelde landen: An Experimental Model of RA

AA kan worden geïnduceerd bij de Lewis (RT.1) rat door immunisatie met door verhitting gedode Mycobacterium tuberculosis (Mtb) (H37Ra) . De ziekte manifesteert zich als ontsteking van de poten, inclusief de pootgewrichten. De pootontsteking treft vooral de enkels, de polsen en de kleinere gewrichten. De gewrichtsontsteking begint na 8-10 dagen, bereikt een hoogtepunt tussen dag 15-17, en ondergaat vervolgens een spontaan, geleidelijk herstel in de daaropvolgende 12-15 dagen (figuur 1). De primaire immuunreactie in pootgewrichten is de infiltratie van mononucleaire cellen in het synoviale weefsel, die, indien ongecontroleerd, kan leiden tot schade aan kraakbeen en bot. Mycobacteriële hsp65 (Bhsp65) werd aangehaald in de pathogenese van AA. Na injectie met Mtb wordt Bhsp65 opgenomen door de regionale drainerende lymfeklieren waar antigeen-presenterende cellen (APC’s) dit antigeen verwerken en presenteren aan naïeve T-cellen (figuur 3). De T-cellen met receptoren die specifiek zijn voor epitopen in Bhsp65 worden vervolgens geactiveerd en gaan zich vermenigvuldigen. Deze antigeen-geprikkelde T-cellen verlaten dan de lymfeknopen om in de perifere circulatie te komen. Deze T-cellen migreren dan vanuit de bloedvaten naar het doelorgaan, het gewricht, waar ze de immuunpathologie in gang zetten (figuur 3). De AA van de rat heeft verschillende kenmerken gemeen met de menselijke RA, en daardoor dient het als een uitstekend model voor RA.

Het AA-model is uitgebreid gebruikt voor studies naar de pathogenese van auto-immuun artritis, alsook voor het testen van nieuwe natuurlijke of synthetische antiarthritische therapeutische producten. Van verschillende kruidengeneesmiddelen is aangetoond dat zij de ernst van de ziekte in het rat AA model verminderen (tabel 1). Deze kruiden moduleren verschillende immunologische effector- en regulatorische routes (hieronder in detail besproken) die betrokken zijn bij het ziekteproces (figuren 2 en 3). Een ander model van chronische ontsteking die leidt tot botverlies is ook gebruikt om de rol van natuurlijke producten (b.v. groene thee) te onderzoeken in het beperken van botschade en botverlies, dat gepaard gaat met chronische artritis.

4. Heat-Shock Proteins (Hsps) Serve as the Target Antigens in Autoimmune Arthritis

Hsps zijn in verband gebracht met vele auto-immuunziekten zoals RA, de ziekte van Crohn, MS, en systemische lupus erythematosus (SLE) . Hsps kunnen ook bescherming induceren tegen artritis . De meeste hsp’s zijn acute stress reactanten die celoverleving verzekeren onder vijandige omstandigheden. Zij zijn ook de moleculaire chaperones betrokken bij eiwitvouwing en andere functies voor het handhaven van de structurele integriteit van andere eiwitten . Een T-cel kloon die arthritogeen was voor de Lewis rat bleek specifiek te zijn voor de epitoop 180-188 (p180-188) van Bhsp65 . Bij juveniele chronische artritis (JCA) patiënten was er T-cel reactiviteit voor p180-188 van Bhsp65, evenals voor de gedeeltelijk homologe determinant binnen het articulair kraakbeen verbindingseiwit . De T-cellen van deze patiënten vertoonden ook een significante respons op humaan hsp60 en Bhsp65, wat het belang benadrukt van Hsp65 als één van de belangrijkste antigenen in de pathogenese van artritis. Andere hsp’s, waaronder hsp70 en hsp47 zijn ook aangevoerd in de pathogenese van AA . Overeenkomsten in immuunrespons op ziekte-gerelateerde antigenen in knaagdiermodellen en mensen hebben nuttige inzichten verschaft in de pathogenese van de ziekte.

Het is aangetoond dat natuurlijke plantaardige producten zoals flavonoïden en Celastrol de cellulaire expressie van hsps kunnen veranderen. Deze waarnemingen zijn mogelijk van belang in het licht van de waargenomen ziekte-beschermende effecten van groene thee flavonoïden en het ethanol extract van Celastrus . Het precieze mechanistische verband tussen de twee reeksen waarnemingen moet echter nog volledig worden gedefinieerd. Met betrekking tot de modulatie van antigeenspecifieke T-cel respons op hsps door CAM modaliteiten, hebben wij aangetoond dat het voeren van de Chinese kruidenformule Huo Luo Xiao Ling (HLXL) dan aan Lewis ratten de T-cel proliferatieve respons op Bhsp65 significant verminderde, en dit effect werd geassocieerd met onderdrukking van artritis. Daarentegen had het voeden van ratten met groene thee extract of Celastrus geen invloed op de T-cel proliferatieve respons op Bhsp65, ondanks een significante vermindering van de ernst van AA. Echter, zoals hieronder beschreven, vertoonden deze ratten significante veranderingen in cytokine respons op Bhsp65 maar zonder enige verandering in T-cel proliferatie, wat een dichotomie van de twee immuunparameters aantoont. Ter ondersteuning van onze resultaten is van verschillende andere natuurlijke producten (b.v. Quercetine, Resveratrol, Kaempferol, Vineatrol) ook gemeld dat zij de proliferatieve respons van lymfocyten beïnvloeden, waarbij de meeste van hen leiden tot remming van de proliferatieve respons. Ook wordt melding gemaakt van de dissociatie tussen proliferatie en functie van lymfocyten die zijn blootgesteld aan natuurlijke producten zoals Kaemferol .

5. CD4+CD25+ T-Regulatory Cells (Treg) Are Vital for Self-Tolerance and Regulation of Autoimmunity

Er zijn vele soorten regulerende T-cellen beschreven, waaronder Th2, Th3, Treg, NKT-cellen, en Tr1 . De meest recente toevoeging aan de groep van regulerende T cellen is de CD4+CD25+ T-regulatoire cel (Treg) . Treg zijn naar voren gekomen als de centrale regulatoren van auto-immuniteit in een verscheidenheid van experimentele modellen van menselijke auto-immuunziekten . Belangrijk is dat in diermodellen, CD4+CD25+ T-cel therapie via adoptieve transfer van cellen effectief een verscheidenheid van immunologische ziekten kan vertragen en onderdrukken, waaronder diabetes, colitis, en gastritis . Integendeel, de in vivo depletie van Treg leidt tot het vroege begin en/of verergering van auto-immuun artritis, evenals andere auto-immuunziekten.

Er zijn twee verschillende soorten Treg: de “natuurlijke Treg” die zich in de thymus ontwikkelt en de “adaptieve (geïnduceerde) Treg” die zich in de periferie ontwikkelt als reactie op blootstelling aan antigenen . Het werkingsmechanisme van Treg impliceert cel-celcontact tussen Treg en de respondercellen, en het vereist activering van Treg via de T-celreceptor (TCR) . Gesepareerde TGF-β en IL-10 zijn gesuggereerd om de onderdrukking door Treg in vivo te mediëren.

Er zijn aanwijzingen voor een wederkerige controle van de differentiatie van T helper 17 (Th17) en Treg. De differentiatie van de proinflammatoire en pathogene Th17 cellen wordt geïnduceerd door de gelijktijdige aanwezigheid van TGF-β en IL-6, terwijl de aanwezigheid van TGF-β alleen de generatie induceert van Treg die de transcriptiefactor Foxp3 tot expressie brengen.

Over de laatste 5-10 jaar, wordt het belang van het bepalen van de frequentie en de onderdrukkende functie van Treg voor het evalueren van het auto-immuun ziekteproces, alsmede het beoordelen van de werkzaamheid van therapeutische producten voor verschillende auto-immuunziekten in toenemende mate gerealiseerd . Defecten in Treg zijn gerapporteerd in RA , en deze verminderde activiteit van Treg kan worden hersteld na succesvolle therapie, bijvoorbeeld met anti-TNF-α in het geval van RA . Een recente studie op het gebied van transplantatieonderzoek heeft aangetoond dat dendritische cellen behandeld met triptolide (afgeleid van het Chinese kruid Tripterygium wilfordii) de expansie van Treg in vitro bevordert . Het is te hopen dat de beoordeling van het aantal en de functie van Treg regelmatig wordt opgenomen in studies gericht op het definiëren van de werkingsmechanismen van verschillende CAM-modaliteiten, met inbegrip van natuurlijke plantaardige producten. Bovendien zijn er, zoals hierboven beschreven, naast Treg nog verschillende andere soorten regulerende T-cellen. Het is waarschijnlijk dat verschillende CAM modaliteiten een verschillend effect kunnen hebben op verschillende subsets van regulerende T-cellen, zodat het ene product een meer uitgesproken effect kan hebben op Treg, terwijl het andere juist een belangrijk effect kan hebben op Th2 of Tr1 type regulerende cellen.

6. Antilichamen dragen bij tot de pathogenese van auto-immuun artritis

Studies in een spontaan model van auto-immuun artritis hebben het belang onderstreept van antilichamen in het mediëren van de immuun pathologie in deze ziekte; de pathologie wordt geïnitieerd door T cellen maar vervolgens bestendigd door antilichamen . Studies in het CIA-model bij muizen hebben duidelijk het belang aangetoond van antilichamen tegen collageen type II (CII) in het ziekteproces. Op dit moment is er echter nog niet veel informatie over de fysiologische rol van antilichamen tegen hsp65 bij AA. Het pathogene effect van anti-Bhsp65 antilichamen bij AA is niet formeel uitgesloten. Integendeel, uit werk van andere onderzoekers en van ons blijkt dat anti-Bhsp65 antilichamen een beschermend effect hebben tegen AA. In één studie werd het AA-beschermende effect van anti-Bhsp65 antilichamen toegeschreven aan de productie van IL-10 door mononucleaire cellen.

In het CIA model is aangetoond dat extracten van groene thee granaatappel , en Taxol artritis onderdrukken, en dit effect was geassocieerd met een significante afname van anti-CII antilichamen. Een soortgelijk effect op de klinische ziekte, de pro-inflammatoire cytokines, en het serum IgG2a werd gerapporteerd in een andere studie over CIA na behandeling met curcumine, een hoofdbestanddeel van kurkuma. Van kurkuma-extract is ook aangetoond dat het bescherming biedt tegen artritis in het streptokokken celwand-geïnduceerde artritis model van RA . In een van onze studies gebaseerd op het AA model, hebben we waargenomen dat het voeren van het polyfenolische extract van groene thee aan Lewis ratten resulteerde in een significante afname van de antilichaamrespons tegen Bhsp65 . Vergelijkbare resultaten werden verkregen met een traditioneel Chinees geneesmiddel, HLXL, dat een mengsel is van 11 verschillende kruiden. In beide gevallen ging de afname van de antilichaamrespons gepaard met een overeenkomstige afname van de ernst van de artritis. Niet alle door ons geteste antiarthritische kruiden veroorzaakten echter een afname van de antilichaamrespons tegen Bhsp65. In een andere studie hebben we het tegenovergestelde waargenomen: het voeren van Celastrus aan Lewis ratten leidde tot een verhoogde anti-Bhsp65 antilichaamrespons ondanks een significante onderdrukking van klinische artritis.

Op dit moment hebben we geen aanvullende informatie om de verschillen te verduidelijken in de functionele eigenschappen van de antilichaam subsets die overwegend veranderd zijn na het voeden van verschillende plantaardige producten. We stellen echter voor dat anti-Bhsp65 antilichamen geproduceerd tijdens het verloop van AA in de Lewis ratten tot twee hoofdcategorieën behoren, pathogene en beschermende. In deze context suggereren we dat verschillende kruiden zich richten tegen verschillende subsets van antilichamen, zodat vermindering van klinische artritis ofwel de onderdrukking van pathogene antilichamen of de versterking van beschermende antilichamen, of beide zou kunnen inhouden. Bovendien zouden studies van antilichaampatronen met behulp van een panel van gerichte antigenen in artritis en andere auto-immuunziekten een nuttige aanwijzing kunnen geven voor het effect van CAM-producten op het ziekteproces.

7. Regeling van auto-immuniteit via T-Helper (Th1)-/Th2-Type Cytokine Balans

Proinflammatoire cytokines TNF-α, IL-1β, en IL-6 geproduceerd door macrofagen en andere immuuncellen zijn van cruciaal belang bij het ontstaan en de verspreiding van artritis. Onder de T-cellen scheiden de Th1-cellen IFN-γ en TNF-α af, terwijl de tegenregulerende Th2-cellen IL-4, IL-5, IL-10, en IL-13 afscheiden. Th1-cellen zijn voornamelijk betrokken bij de pathogenese van bepaalde orgaanspecifieke auto-immuunziekten, terwijl Th2-cellen een belangrijke rol spelen bij systemische auto-immuniteit. De rol van het Th1-Th2-evenwicht in de regulering van de auto-immuniteit is gevalideerd door verscheidene diermodelstudies. De gevoeligheid voor of weerstand tegen ziekte en bescherming tegen ziekte, evenals verbetering van de ziekte bij RA patiënten werd geassocieerd met een verandering in de cytokine balans naar Th2 type. De verandering in Th1/Th2-balans kon optreden door een afname van het ontstekingsbevorderende cytokine (b.v. IFN-γ) of een toename van het ontstekingsremmende cytokine (b.v. IL-4/IL-10), of beide.

In een studie over CIA werd aangetoond dat activering van de Th2-respons de productie van IFN-γ remt, evenals vermindering van de ernst van artritis . Andere onderzoekers hebben de downmodulatie van CIA gekoppeld aan de onderdrukking van pro-inflammatoire cytokines (bijv. TNF-α, IL-1β, en IL-6) gerapporteerd door behandeling van muizen met extracten van groene thee , granaatappel , of Plectranthus amboinicus . Een soortgelijk effect is in vitro waargenomen met Moutan cortex . In 3 afzonderlijke studies bij AA met verschillende natuurlijke plantaardige producten, namelijk Celastrus , groene thee , en HLXL , hebben we waargenomen dat elk van deze drie plantaardige producten bescherming tegen AA induceerde gekoppeld aan een veranderde Th1/Th2 verhouding. Dit laatste effect werd voornamelijk veroorzaakt door een toename van IL-10, terwijl IFN-γ onveranderd bleef. Enigmatisch genoeg is ook waargenomen dat proinflammatoire Th1 cytokines zoals IFN-γ en TNF-α een dubbele rol kunnen spelen als ontstekingsbevorderende en immunosuppressieve cytokines. Bijvoorbeeld, de onderdrukking van ontsteking door IFN-γ is waargenomen in AA . Daarom moeten kruiden-CAM-geïnduceerde veranderingen in het niveau van bepaalde cytokinen met dubbele functies met voorzichtigheid worden geëvalueerd.

8. T-Helper 17 (Th17) Cellen Mediëren Ontsteking en Weefselschade in Artritis

Th17 cellen scheiden IL-17 af, waarvan is aangetoond dat het betrokken is bij ontstekings- en auto-immuunziekten . Th17 subset van T cellen is verschillend van Th1 en Th2 cellen, en de differentiatie van Th17 cellen wordt geïnduceerd door de gelijktijdige blootstelling aan TGF-β en IL-6 . Retinoïnezuur-gerelateerde orphan receptor gamma-t (RORγt) is de transcriptiefactor die vereist is voor de differentiatie van Th17-cellen. Van IFN-γ, IL-2, IL-4 en IL-27 is aangetoond dat zij de activiteit van Th17-cellen remmen, terwijl IL-21 en IL-23 belangrijk zijn voor de klonale uitbreiding en stabilisatie (onderhoud) van Th17-cellen . IL-17 is betrokken bij de pathogenese van auto-immuunziekten, waaronder artritis. Er zijn overvloedige hoeveelheden IL-17 aangetroffen in de synoviale vloeistof van RA-patiënten. De in vivo blokkade van IL-17 door oplosbare IL-17 receptoren of door neutraliserende anti-IL-17 antilichamen kan artritis bij knaagdieren aanzienlijk verzwakken. Bovendien bleken muizen met een tekort aan IL-17 of IL-17 receptor resistent te zijn tegen de inductie van CIA.

In het voorgaande gedeelte hebben wij de resultaten samengevat van onze eerdere studies die aantoonden dat een verschuiving in Th1 naar Th2 verhouding, geïnduceerd door natuurlijke plantaardige producten, geassocieerd was met een verminderde ernst van AA bij Lewis ratten . In twee van deze studies hebben we ook de IL-17 respons getest. Belangrijk is dat het voeden van ratten met groene thee of HLXL leidde tot een significante vermindering van de IL-17 respons. De gelijktijdige veranderingen in Th1/Th2 ratio en IL-17 respons leidden dus tot een gunstige antiarthritische werking van groene thee en HLXL.

9. Chemokines en Adhesie Moleculen Orkestreren de Migratie van Leukocyten naar het Doel Orgaan in Artritis

De migratie van lymfocyten, macrofagen, en andere cellen uit het bloed naar de gewrichten wordt georkestreerd door gedefinieerde interacties gemedieerd door chemokines en adhesiemoleculen. Chemokinen zijn chemo-attractieve cytokinen die de migratie van leukocyten vanuit het lumen van bloedvaten naar de plaats van ontsteking in de periferie sturen. De expressie van chemokinen en hun receptoren wordt beïnvloed door cytokinen en andere ontstekingsmediatoren. Een ontregelde expressie van chemokinen en/of hun receptoren kan leiden tot immuunpathologie. Het blokkeren of neutraliseren van deze moleculen via antagonisten of antilichamen wordt onderzocht voor de behandeling van artritis in experimentele modellen en bij RA-patiënten. De studie van de expressieniveaus van verschillende chemokinen en adhesiemoleculen, en de blokkade van deze biomoleculen door geschikte reagentia kan dus dienen als een belangrijk instrument voor het definiëren van de werkingsmechanismen van CAM-producten die een antiarthritische werking hebben.

Vele kruidenproducten zijn gemeld aan de expressie van specifieke chemokines in verschillende weefsels moduleren , en veel van deze chemokines zijn relevant voor de handel van leukocyten in de gewrichten in artritis ook . In een van onze studies rapporteerden wij een eenvoudige methode om de in vivo migratie van radioactief gemerkte leukocyten te bestuderen. Wij toonden ook een duidelijk verband aan tussen de kinetiek van de migratie van leukocyten door de gewrichten en de gevoeligheid voor AA . Het radiolabel kan worden vervangen door een fluorescerende kleurstof als dat nodig is voor toekomstig gebruik van dergelijke assays in CAM studies.

10. Slotopmerkingen

Dit artikel is gericht op cellulaire en humorale immunologische effector mechanismen die de werking van een breed scala van kruiden CAM mediëren voor de behandeling van experimentele auto-immuun artritis. Natuurlijke producten kunnen echter bijdragen tot de onderdrukking van ontstekings- en artritisprocessen via de wijziging van specifieke moleculaire mediatoren van deze pathways. Zo is de antiarthritische activiteit van verschillende verbindingen (theepolyfenolen, Boswellinezuur, Morine, enz.) gezuiverd uit natuurlijke producten gedeeltelijk toegeschreven aan hun antioxidantwerking en aan hun werking op de nucleaire factor-kB (NF-kB), cyclo-oxygenase-2 (COX-2), 5-lipoxygenase (5-LOX) en matrixmetalloproteïnasen (MMP’s) (besproken in ). Daarom zouden toekomstige studies naar kruidenproducten baat hebben bij het opnemen van testparameters die betrekking hebben op pathologische, immunologische, biochemische en moleculair biologische aspecten van het ziekteproces. Voor immunologische aspecten hopen we meer CAM-studies te zien, zowel in vitro als in vivo, over de nieuwere cytokines (bijv. de IL-17/IL-23 as) en Treg. Bovendien is de studie van genomica en proteomica van CAM representatief voor verschillende moderne onderzoeksinstrumenten waarin momenteel in CAM-onderzoek wordt geïnvesteerd. Dit zou op zijn beurt niet alleen de diepte en de reikwijdte van het onderzoek naar CAM vergroten, maar ook een raakvlak bieden waar CAM en conventionele geneeskunde een gemeenschappelijke basis zouden kunnen vinden voor het begrijpen van de werkingsmechanismen van therapeutische producten en hun praktische gebruik ten behoeve van het uiteindelijke welzijn van de patiënten. Het is vrij moeilijk om met zekerheid te voorspellen welke natuurlijke produkten of verbindingen uiteindelijk succesvolle therapeutische middelen voor RA zouden kunnen worden. Niettemin, op basis van de resultaten verkregen uit diermodellen van RA en de afbakening van meerdere immunologische en moleculaire doelwitten van de aangegeven kruidenproducten, vinden wij Thee polyfenolen, Celastrol, Triptolide, Curcumine, Boswellic zuren, en HLXL veelbelovende kandidaten voor verdere preklinische en klinische proeven bij RA.

Acknowledgments

De auteurs danken Hua Yu, Ying-Hua Yang, en Steva Komeh-Nkrumah voor hun nuttige kritiek en suggesties, en Siddara Nanjundaiah voor zijn hulp bij het fijne artwork. Dit werk werd ondersteund door subsidies (R01AT004321, P.I.: KDM, en PO1 AT002605, P.I.: BMB) van het National Center for Complementary and Alternative Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.