Sargon II (721-705) en Marduk-apal-iddina van Babylonië
Het was waarschijnlijk een jongere broer van Sjalmaneser die in 721 de troon van Assyrië besteeg. Onder de oude naam Sharru-kin (Sargon in de Bijbel), wat “wettige koning” betekent, verzekerde hij zich van de steun van het priesterdom en de koopmansklasse door de privileges te herstellen die zij hadden verloren, met name de belastingvrijstelling van de grote tempels. De wisseling van vorst in Assyrië veroorzaakte een andere crisis in Babylonië. Een Aramese vorst uit het zuiden, Marduk-apal-iddina II (de bijbelse Merodach-Baladan), greep in 721 de macht in Babylon en wist deze met de hulp van Humbanigasj I van Elam tot 710 te behouden. Een eerste poging van Sargon om Babylonië te heroveren mislukte toen Elam hem in 721 versloeg. In datzelfde jaar werd de langdurige belegering van Samaria beëindigd. De Samariaanse bovenlaag werd gedeporteerd, en Israël werd een Assyrische provincie. Samaria werd herbevolkt met Syriërs en Babyloniërs. Juda bleef onafhankelijk door het betalen van tol. In 720 sloeg Sargon een opstand neer in Syrië die gesteund werd door Egypte. Daarna versloeg hij zowel Hanunu van Gaza als een Egyptisch leger bij de Egyptische grens. In 717 en 716 voerde hij veldtochten in Noord-Syrië, waarbij hij de tot dan toe onafhankelijke staat Carchemisj tot een van zijn provincies maakte. Ook trok hij naar Cilicië in een poging verdere invallen van de Phrygiërs onder koning Midas (Assyrisch: Mitā) te voorkomen.
Om zijn bondgenoot, de staat Mannai, in Azerbeidzjan te beschermen, ondernam Sargon in 719 een veldtocht in Iran en lijfde delen van Media in als provincies van zijn rijk; in 716 werd echter een nieuwe oorlog noodzakelijk. Tegelijkertijd was hij bezig een grote aanval tegen Urartu voor te bereiden. Onder leiding van de kroonprins Sennacherib infiltreerden agentenlegers in Urartu, dat ook vanuit het noorden door de Cimmeriërs werd bedreigd. Veel van hun berichten en verslagen zijn bewaard gebleven. De langste inscriptie die de Assyriërs ooit over een onderneming van een jaar hebben geschreven (430 zeer lange regels) is gewijd aan deze Urartu-campagne van 714. De tekst is geschreven in de stijl van een eerste rapport aan de god Ashur en is doorspekt met ontroerende beschrijvingen van het landschap. De versterkte punten van Urartu moeten goed versterkt zijn geweest. Sargon trachtte ze te omzeilen door de provincie Mannai te doorkruisen en de Medische vorstendommen aan de oostzijde van het Urmia-meer aan te vallen. Intussen had Rusa van Urartu, in de hoop de Assyrische troepen te verrassen, de nauwe pas tussen het Urmia-meer en de berg Sahand afgesloten. Sargon, hierop anticiperend, leidde een kleine groep cavalerie in een verrassingsaanval die uitliep op een grote overwinning voor de Assyriërs. Rusa vluchtte en stierf. De Assyriërs rukten op en verwoestten alle steden, vestingwerken en zelfs irrigatiewerken van Urartu. Zij veroverden Tushpa (de hoofdstad) niet, maar namen bezit van de bergstad Muṣaṣir. De buit was enorm. In de volgende jaren waren er slechts kleine veldtochten in Medië en Oost-Anatolië en tegen Ashdod, in Palestina. Koning Midas van Phrygië en enkele steden op Cyprus waren gaarne bereid hulde te betalen.
Sargon was nu vrij om rekeningen te vereffenen met Marduk-apal-iddina van Babylonië. Verlaten door zijn bondgenoot Shutruk-Nahhunte II van Elam, vond Marduk-apal-iddina het het beste te vluchten, eerst naar zijn geboorteland aan de Perzische Golf en later naar Elam. Omdat de Aramese vorst zich zeer impopulair had gemaakt bij zijn onderdanen, werd Sargon bejubeld als de bevrijder van Babylonië. Hij voldeed aan de wensen van het priesterdom en zette tegelijkertijd de Aramese adel neer. Hij nam genoegen met de bescheiden titel van gouverneur van Babylonië.
Op het eerste gezicht resideerde Sargon in Kalakh, maar hij besloot toen een geheel nieuwe hoofdstad te stichten ten noorden van Nineveh. Hij noemde de stad Dur-Sharrukin-“Sargonsburg” (het huidige Khorsabad, Irak). Hij bouwde zijn paleis op een hoog terras in het noordoostelijke deel van de stad. De tempels van de belangrijkste goden, die kleiner van omvang waren, werden gebouwd binnen de paleisachtige rechthoek, die omgeven was door een speciale muur. Door deze opstelling kon Sargon beter toezicht houden op de priesters dan mogelijk was geweest in de oude, grote tempelcomplexen. Een gevolg van dit ontwerp was dat de figuur van de koning de goden enigszins naar de achtergrond drong en daardoor aan belang won. In de wens dat zijn paleis zou passen bij de uitgestrektheid van zijn rijk, plande Sargon het in monumentale afmetingen. Stenen reliëfs van twee gevleugelde stieren met mensenhoofden flankeerden de ingang; zij waren veel groter dan alles wat daarvoor vergelijkbaar was gebouwd. De muren waren versierd met lange rijen bas-reliëfs met oorlogstaferelen en feestelijke processies. Een vergelijking met een goed uitgevoerde stèle van de Babylonische koning Marduk-apal-iddina toont aan dat de beeldende kunsten van Assyrië die van Babylonië ver hadden overtroffen. Sargon heeft zijn hoofdstad nooit voltooid, hoewel van 713 tot 705 v. Chr. tienduizenden arbeiders en honderden ambachtslieden aan de grote stad werkten. Toch werden, met uitzondering van enkele prachtige gebouwen voor ambtenaren, slechts enkele duurzame bouwwerken in het woongedeelte voltooid. In 705 werd Sargon tijdens een veldtocht in het noordwesten van Iran in een hinderlaag gelokt en gedood. Zijn lijk bleef onbegraven en werd verslonden door roofvogels. Sargons zoon Sennacherib, die ruzie met zijn vader had gehad, was geneigd met de priesters te geloven dat zijn dood een straf was van de verwaarloosde goden van de oude hoofdsteden.