Geografische atrofie is een chronische progressieve degeneratie van de macula en kan worden gezien als onderdeel van leeftijdsgebonden macula degeneratie (AMD) in een laat stadium. De aandoening leidt tot centrale scotoma’s en permanent verlies van gezichtsscherpte.

• ICD-9-CM: 362.51 Geenxudatieve seniele macula degeneratie
• ICD-10-CM: H35.31 Geenxudatieve leeftijdsgebonden macula degeneratie

Ziekte

Geografische atrofie (GA) is een chronische progressieve degeneratie van de macula, als onderdeel van leeftijdsgebonden macula degeneratie (AMD) in een laat stadium. De ziekte wordt gekenmerkt door gelokaliseerde scherp begrensde atrofie van het buitenste netvliesweefsel, het retinale pigmentepitheel en de choriocapillaris. De ziekte begint meestal in het perifoveale gebied en breidt zich in de loop van de tijd uit naar de fovea, wat leidt tot centrale scotoma’s en blijvend verlies van gezichtsscherpte. Het is in de meeste gevallen bilateraal. Meer dan 8 miljoen mensen wereldwijd worden getroffen door GA, ongeveer 20% van alle AMD-patiënten.

Risicofactoren

Er zijn in verschillende studies verschillende risicofactoren gevonden. De meest uitgesproken risicofactor is toenemende leeftijd en familiegeschiedenis van AMD. De rookgeschiedenis verhoogt het risico op GA aanzienlijk. Zowel actieve rokers, maar ook voormalige rokers lopen een groter risico op het ontwikkelen van geografische atrofie. Er zijn geen studies die een geslachtsverschil hebben gevonden in de prevalentie van geografische atrofie. De Age-Related Eye Disease Study vond ook een verhoogd risico op GA bij gebruikers van schildklierhormonen of maagzuurremmers. Mensen met een hogere opleiding hadden een lager risico op GA. Andere studies hebben gewezen op een verhoogd risico op GA bij patiënten met coronaire hartziekten en bij patiënten met lens troebelheid of eerdere cataractoperaties.

Algemene pathologie

De pathogenese van GA blijft onduidelijk. Het natuurlijke beloop van AMD begint met vroege stadia die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van drusen, gele afzettingen tussen het retinale pigmentepitheel en het membraan van Bruch. Pigmentverplaatsing wordt ook gezien. Late stadia van AMD worden gekenmerkt door choroïdale neovascularisatie, of GA. GA wordt herkend als een scherp begrensd gebied in de achterpool, met atrofie van het retinale pigmentepitheel, de daarboven liggende fotoreceptoren en de choriocapillaris. Het defect in de structuren stelt de waarnemer in staat de grotere onderliggende choroïdale vaten te zien. Reticulaire pseudodrusen worden geassocieerd met de ontwikkeling van GA De progressiesnelheid van GA varieert, maar is relatief traag en vordert in de loop van jaren. Naarmate het atrofische gebied groter wordt, neemt de visuele functie af. Klinisch zijn de exudatieve en niet-exudatieve AMD zeer verschillend, maar deze late stadia van AMD sluiten elkaar niet uit. Personen met GA hebben een hoog risico op het ontwikkelen van choroïdale neovascularisaties, en patiënten met exudatieve AMD hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van atrofische gebieden.

De oorzaak van GA is niet volledig bekend, hoewel deze uitgebreid is bestudeerd. Genetische en omgevingsfactoren lijken een belangrijke bijdrage te leveren. Complement factor H variant Y402H en ARMS2 zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van GA. Drusen blijken meerdere complementcomponenten te bevatten, wat erop wijst dat lokale ontsteking gemedieerd door het complementsysteem een belangrijk element is in AMD. Er is gesuggereerd dat dit een systemische immuundisfunctie is, die zich manifesteert in het netvlies. Oxidatieve stress en laaggradige ontsteking lijken een rol te spelen bij AMD. . In donorogen met GA is vastgesteld dat choroidale T-lymfocyten en macrofagen pro-inflammatoire cytokines produceren. Bovendien werd vastgesteld dat mononucleaire fagocyten in overvloed worden waargenomen in de subretinale ruimte in ogen met GA. Hun mogelijke rol in de redding of degeneratie van de fotoreceptor is onbekend.

Diagnose

De diagnose van geografische atrofie is klinisch en kan worden gesteld door ophthalmoscopie.

Geschiedenis

De typische patiënt met geografische atrofie is ouder dan 60 jaar, met geleidelijk voortschrijdend verlies van visuele functie.

Lichamelijk onderzoek

Ophthalmoscopie met visualisatie van de fundus, stelt de getrainde oogarts in staat om drusen waar te nemen, evenals het atrofische gebied. In sommige gevallen is het atrofische gebied unifocaal, maar in vele gevallen vertoont het zich als een multifocale ziekte binnen het maculagebied.

Tekenen

Geografische atrofie is een van de twee vormen van AMD in een laat stadium. Het eerste teken zijn drusen, die in grootte en aantal kunnen variëren, afhankelijk van het ziektestadium. Kleine atrofische laesies verschijnen al vroeg in het extrafoveale gebied en breiden zich langzaam uit naar de fovea naarmate de ziekte vordert.

Symptomen

In gevallen van GA kan de fovea lange tijd gespaard blijven, zodat de gemeten gezichtsscherpte vrijwel normaal kan blijven, maar de contrastgevoeligheid en het vermogen om te lezen lijden eronder. De patiënt ervaart relatief snel functieverlies, wanneer de fovea betrokken is door verlies van gezichtsscherpte.

Clinische diagnose

De diagnose van geografische atrofie is klinisch, en wordt gesteld op oftalmoscopie of op fundusfoto. De oogarts zal een met drusen versierde macula zien en een scherp begrensd gebied in de macula met atrofisch netvlies, zonder pigmentatie en zichtbare onderliggende choroïdale vaten.

Diagnostische procedures

Fundus autofluorescentie foto van gezond oog

Het klinisch onderzoek is de sleutel tot de diagnose van geografische atrofie, maar andere beeldvormingstechnieken kunnen nuttig zijn, vooral bij het monitoren van de ziekte.

Fundus autofluorescentie is momenteel de standaard beeldvormingstechniek om het retinale pigmentepitheel (RPE) bij geografische atrofie te visualiseren. Vitaal RPE bevat intracellulair lipofuscine. Wanneer het wordt blootgesteld aan licht met een specifieke golflengte, absorbeert lipofuscine dit en zendt het licht uit in een andere golflengte, vanwaar het fluorescentiesignaal afkomstig is. In de fovea neemt het signaal fysiologisch af, door absorptie door het macula-pigment. Wanneer atrofie van het RPE optreedt, ontstaat een duidelijk donker gebied, door de afwezigheid van lipofuscine bevattende cellen, en dus het ontbreken van fluorescentiesignaal. Deze scherpe contrasten tussen volledig donker en lichtgrijs hebben het mogelijk gemaakt een semiautomatisch segmentatiealgoritme in te voeren om de omvang van het atrofische gebied te detecteren en te kwantificeren. Voorheen bestond de voorkeursmethode erin de grenzen manueel te omlijnen. Naast hulp bij het kwantificeren van de atrofische laesie, biedt fundus autofluorescentie ook belangrijke informatie over de verwachte progressiesnelheid door de hoeveelheid hyperfluorescentie die wordt waargenomen in de junctionele zone van de laesie. Hyperfluorescentie is een ophoping van lipofuscine in de RPE-cellen en wordt geacht te wijten te zijn aan lijdende/stervende cellen, aangezien het typisch is om atrofie waar te nemen in het hyperfluorescerende gebied. De hoeveelheid hyperfluorescentie correleert goed met de snelheid van GA progressie.

Fundus autofluorescentie beeld van oog met GA

Optische coherentie tomografie (OCT) geeft ook belangrijke informatie. De atrofie van de netvlieslagen kan duidelijk worden gezien met deze niet-invasieve beeldvormingstechniek; er is aangetoond dat sommige morfologische veranderingen, zoals een splitsing tussen RPE en Bruchs membraan in de junctionele zone, een aanwijzing kunnen zijn voor een snelle progressie. Patiënten die lijden aan geografische aandoeningen lopen een hoog risico op de ontwikkeling van choroïdale neovascularisaties, die kunnen leiden tot een nog sneller verlies van visuele functie. Daarom kan OCT helpen bij de vroege herkenning van intraretinale vloeistof, wat belangrijk is om de behandeling vroeg te starten. Meting van de gezichtsscherpte met een leeskaart geeft vaak slechte informatie over de werkelijke functie van het netvlies, als gevolg van foveale sparing, en parafoveale scotomen. Een beter instrument om de visuele functie te evalueren is Microperimetrie, een techniek waarbij de themcula over 20 graden, op verschillende plaatsen, met variërende lichtintensiteit worden gestimuleerd, en waarbij het resultaat afhangt van het vermogen van de patiënt om herkenning van de stimuli te melden. Op deze wijze kunnen ook de gezichtsscherpte bij lage lichtsterkte en de contrastgevoeligheid worden gemeten. Studies met microperimetrie hebben aangetoond dat de gevoeligheid van niet-atrofisch netvlies afneemt, en dat dit verlies correleert met progressie van GA in de tijd.

In multifocale electroretinografie worden lichtstimuli in patronen over het netvlies verspreid, en fotoreceptorsignalen worden gedetecteerd door een elektrode. Door de lichtstimuli te variëren, wordt het netvlies in kaart gebracht met informatie over functionaliteit en gevoeligheid. Leesvaardigheid, of leessnelheid, kan worden gekwantificeerd aan de hand van het aantal correct gelezen woorden in een beperkte hoeveelheid tijd. Radner en MNREAD leeskaarten zijn gevalideerd in verschillende talen. Patiënten met GA en BCVA≥20/50 blijken significant trager te zijn bij het lezen in vergelijking met patiënten met intermediaire AMD.

Microperimetrie-resultaat van 2 patiënten met geografische atrofie en verschillende gevoeligheid in niet-atrofisch netvlies, gemeten in decibel.

Laboratoriumtest

Geografische atrofie is een klinische diagnose, en tot nu toe zijn er geen laboratoriumtests als onderdeel van de diagnostiek of controle van de ziekte.

Differentiële diagnose

Atrofie van het netvlies door andere oorzaken staan in het differentieel van geografische atrofie, zoals: atrofie secundair aan anti-VEGF behandeling, atrofie secundair aan patroondystrofie of centrale areolaire choroidale dystrofie.

Algemene behandeling

Op dit moment is er geen behandeling beschikbaar, medisch of chirurgisch, die de progressie van geografische atrofie kan stoppen of omkeren. Revalidatie van het gezichtsvermogen is vaak noodzakelijk, zelfs bij een aanvaardbare gezichtsscherpte, omdat de contrastgevoeligheid en de leesvaardigheid kunnen afnemen in geval van foveale sparring en parafoveale scotomen. Controle van intra- of subretinale vloeistof is belangrijk voor de vroege diagnose van choroïdale neovascularisatie, aangezien deze groep patiënten een hoger risico loopt. De AREDS-studie toonde aan dat patiënten met gezichtsverlies door AMD een hoog risico liepen neovasculaire AMD te ontwikkelen, en dat AREDS2-vitaminesupplementen de kans op het ontwikkelen van neovasculaire AMD met 38% verminderen. De studie toonde geen gunstige effecten aan op het vertragen van de progressie van geografische atrofie.Verschillende therapeutische middelen voor GA bevinden zich in fase II en III van klinische proeven, gericht op oxidatieve stress of ontsteking of complement pathways om de snelheid van GA progressie te verminderen. Lopende behandelingsproeven omvatten immuunmodulerende middelen (lampalizumab, Zimura, GSK933776 van GlaxoSmithKline, RN6G van Pfizer, Inc), neuroprotectieve middelen (Ciliary neurotrophic factor, Tandospirone, Brimondidine, tetracycline dervatieven) en visuele cyclusremmers (Fenretinide, Emixustat) evenals stamcelonderzoek; een paar kunnen in de toekomst veelbelovend zijn in het stoppen van de progressie van geografische atrofie.

Prognose

Fundus autofluorescentie (links), en progressie in één jaar (rechts)

De prognose is slecht, aangezien er geen behandeling beschikbaar is, en de ziekte chronisch en progressief is. Progressie van GA gaat gepaard met een sterke afname van de gezichtsscherpte, een studie heeft aangetoond dat 31% van de patiënten met GA ten minste drie lijnen gezichtsvermogen verliezen in 2 jaar, en de groeisnelheid is mediaan 2,1 mm2/jaar, maar met variatie tot 10,2 mm2/jaar. De snelheid van progressie verschilt tussen patiënten, maar tekenen van snelle progressie zijn grote hoeveelheden hyperfluorescentie op de fundus autofluorescentie, en een afname van de functie van het netvlies wat betreft contrastgevoeligheid of leesvaardigheid.

Aanvullende bronnen

• American Academy of Ophthalmology: http://www.aao.org
• http://Clinicaltrials.gov

1. 1.0 1.1 Age-Related Eye Disease Study Research Group. Risicofactoren geassocieerd met leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Een case-control studie in de leeftijdsgebonden oogziekten studie: Age-Related Eye Disease StudyReport Number 3. Oogheelkunde. 2000;107:2224-32.
2. 1. ChakravarthyU, Augood C, Bentham GC, de Jong PT, Rahu M, Seland J, Soubrane G, Tomazolli L,Topouzis F, Vingerling JR, Vioque J, Young IS, Fletcher AE. Cigarette smokingand age-related macular degeneration in the EUREYE Study. Ophthalmology 2007jun;114(6):1157-63.
3. 3.0 3.1 Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P,Klaver CC, Klein BE et al. Riskfactors for age-related macular degeneration: Pooled findings from threecontinents. Ophthalmology 2001;108:697-704.
4. Fraser-Bell S, Donofrio J, Wu J, Klein R,Azen SP, Varma R et al. Sociodemographicfactors and age-related macular degeneration in Latinos: the Los Angeles LatinoEye Study. American Journal of Ophthalmology 2005;139:30-8.
5. Young RW. Pathophysiology of age-related macular degeneration. Surv. Ophthalmol.1987; 31:291-306.
6. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Gobel AP, et al. Opticalcoherence tomography and autofluorescense findings in areas with geographicatrophy due to age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Cis Sci2011;52:1-6.
7. MarsigliaM, Boddu S, Bearelly S, et al. Associatie tussen geografische atrofieprogressie en reticulaire pseudodrusenin ogen met droge leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:7362-7369.
8. HolzFG, Pauleikhoff D, Klein R, Bird AC: Pathogenesis of lesions in lateage-related macular disease. Am J Ophthalmol 2004;137:504-510.
9. SeppT, et al. Complement factor H variant Y402H is a major risk determinant forgeographic atrophy and choroidal neovascularization in smokers and nonsmokers.Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:536-540.
10. CameronDJ, et al. HTRA1 variant confers similar risks to geographic atrophy andneovascular age-related macular degeneration. Cell Cycle 2007;6:1122-1125.
11. HagemanGS, Luthert PJ, Victor Chong NH, Johnson LV, Anderson DH, Mullins RF. Anintegrated hypothesis that considers drusen as biomarkers of immune-mediated processes at the RPE-Bruch’s membrane interface in aging and age-relatedmacular degeneration. Prog Retin Eye Res 2001;20:705-732.
12. AndersonDH, Radeke MJ, Gallo NB, Chapin EA, Johnson PT, Curletti CR, et al. The pivotal role of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited. Prog Retin Eye Res 2010;29:95-112.
13. Scholl HPN, Issa PC, Walier M, et al. Systemic complement activation in age related maculardegeneration. PLoS ONE 2008;3:e2593.
14. BeattyS, Koh H, Phil M, Henson D, Boulton M. The role of oxidative stress in thepathogenesis of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol2000;45:115-134.
15. XuH, Chen M, Forrester JV: Para-inflammation in the aging retina. Prog Retin EyeRes 2009;28:348-368.
16. BuschiniE, Piras A, Nuzzi R, Vercelli A. Age related macular degeneration and drusen: neuroinflammationin the retina. Prog Neurobiol 2011;95:14-25.
17. CameloS. Association of Choroidal Interleukin-17-producing T Lymphocytes andMacrophages with Geographic Atrophy. Ophthalmologica 2016;236:53-58.
18. SennlaubF, Auvynet C, Calippe B, Lavalette S, Poupel L, Hu SJ, et al. CCR2(+) monocyten infiltreren atrofische laesies inage-gerelateerde maculaire ziekte en mediëren fotoreceptor degeneratie inexperimentele subretinale ontsteking in CX3CR1 deficiënte muizen. EMBO Mol Med2013;5:1775-1793.
19. HolzFG, Bindewald-Wittich A, Fleckenstein M, et al. Progression of geographicatrophy and impact of fundus autofluorescence patterns in age-related maculardegeneration. Am J Ophthalmol 2007;143:463-472.
20. Bearelly S, Khanifar AA, Lederer DE, etal. Use of fundusautofluorescense images to predict geographic atrophy progression. Retina 2011;31:81-86
21. OwsleyC, Jackson GR, Cideciyan AV, et al. Psychophysical evidence for rod vulnerabilityin age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:267-273.
22. Meleth AD, Mettu P, Agron E, et al. Changes in retinal sensitivity in geographic atrophyprogression as measured by microperimetry. Invest Ophthalmol Vis Sci2011;52:1119-1126.
23. Sunnes JS, Rubin GS, Applegate CA et al. Visual function abnormalities and prognosis in eyeswith age-related geographic atrophy of the macula and good visual acuity. Ophthalmology1997;104:1677-1691.
24. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Helb HM, et al. Invivoimaging of foveal sparring in geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:3915-3921.
25. SunnessJS, Gonzalez-Baron J, Applegate CA, et al. Enlargement of atrophy and visualacuity loss in the geographic atrophy form of age-related macular degeneration.Ophthalmology 1999;106:1768-1779.
26. TheAge-Related Eye Disease Study Research Group: A randomized, placebo-controlledclinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and betacarotene for age-related cataract and vision loss: AREDS report no. 9. ArchOphthalmol 2001;119(10):1439-1452
27. Kandaswamy R, Wickremasinghe S, Guymer R. New Treatment Modalities for Geographic Atrophy. Asia Pac J Ophthalmol 2017;6(6):508-513.
28. Sunneset al. Uitbreiding van atrofie en verlies van gezichtsscherpte bij de geografische atrofievorm van leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Ophthalmology. 1999; 106:1768-1779.
29. SunnesJS, Margalit E, Srikumaran D, Applegate CA, Tian Y, Perry D, Hawkins B,Bressler NM. The Long-term Natural History of Geographic Atrophy fromAge-Related Macular Degeneration : Enlargement of Atrophy and Implications for Interventional Clinical Trials. Ophthalmology 2007;114(2):271-277.