Inleiding

Vele vorderingen op verschillende onderzoeksgebieden, waaronder ontwikkelingsbiologie, stamcelbiologie en weefselmanipulatie-technologie, hebben de regeneratieve geneeskunde vergemakkelijkt . De eerste generatie regeneratieve geneeskunde is stamceltransplantatietherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van weefselafgeleide stamcellen, embryonale stamcellen (ES-cellen) of geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen) . Beenmergtransplantatie is bijvoorbeeld al een gangbare behandeling geworden voor leukemie en hypoplastische anemie. Bovendien gaan zowel ES-cellen als iPS-cellen klinische proeven in voor tal van ziekten en letsels, waaronder leukemie, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer, hartinfarcten, diabetes, leveraandoeningen en diverse andere aandoeningen . Weefselregeneratie wordt gepositioneerd als de tweede generatie van regeneratieve geneeskunde, en verschillende producten, waaronder huid- en kraakbeenproducten, zijn reeds op de markt. Bovendien wordt ’s werelds eerste weefselregeneratietherapie met behulp van iPS-cellen, afkomstig van de patiënt of een anonieme donor, onderzocht in een klinische studie voor de genezing van leeftijdsgebonden maculadegeneratie

De volgende generatie regeneratieve therapie richt zich op volledige organen die zijn samengesteld uit meerdere celtypen met een complexe driedimensionale structuur . In dit decennium hebben vorderingen op het gebied van de stamcelbiologie en de ontwikkelingsbiologie nieuwe mogelijkheden geschapen om functionele organen te regenereren. Tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan organen uit de respectieve orgaankiemen, die worden geïnduceerd door wederzijdse interacties tussen door het lot bepaalde epitheliale en mesenchymale stamcellen, overeenkomstig de individuele orgaanvormingsvelden (figuur 1a) . Functionele orgaanregeneratie werd voor het eerst bereikt in 2007 door de ontwikkeling van een nieuwe celmanipulatie methode voor het genereren van een bio-engineered orgel kiem met orgaan-inductieve potentieel epitheliale en mesenchymale stamcellen geïsoleerd uit een embryonale orgaankiem (figuur 1b) . Deze baanbrekende studie en latere studies meldden de volledig functionele regeneratie van meerdere soorten ectodermale organen, en leverden zo het bewijs voor het concept van functionele orgaanregeneratie .

De volgende paradigmaverschuiving kwam in 2008 met de ontdekking van organoïden, die zijn gegenereerd door een orgaanvormend veld te induceren in een celaggregaat dat is ontstaan uit pluripotente stamcellen, zoals ES-cellen en iPS-cellen, maar ook uit weefselstamcellen (figuur 1c) . Vrijwel alle soorten organoïden kunnen worden gegenereerd, met inbegrip van die van het centrale zenuwstelsel (d.w.z. hersenschors, hypofyse, oogschelp en binnenoor) . Hoewel de opkomst van organoïden een technologische doorbraak betekent die nu een essentieel instrument is in veel fundamentele biologie- en klinische toepassingen, kunnen organoïden de structuur en functie van de oorspronkelijke organen nog steeds slechts gedeeltelijk reproduceren. Daarom is de meerderheid van de enkele organoïden gegenereerd tot op heden kon vervangen voor beperkte en / of gedeeltelijke functies van een compleet orgaan, en worden dus momenteel beschouwd als mini-organen. Onlangs werden speekselklier organoids met succes ontwikkeld die volledig functioneel orgaan regeneratie met orthotope transplantatie aan te tonen. Omdat de principes van ectodermale orgaanontwikkeling vergelijkbaar zijn met die van andere organen, is het belangrijk om een dieper inzicht te krijgen in de regeneratie van ectodermale organen om de volledige functionele regeneratie van andere organen te bereiken (figuur 1a). Bovendien heeft de regeneratie van een integumentair orgaansysteem (IOS) met behulp van een in vivo organoïde methode duidelijk de mogelijkheid aangetoond voor orgaansysteemregeneratie .

In deze review beschrijven we recente vooruitgang in orgaanregeneratie met behulp van verschillende stamcelpopulaties en strategieën op basis van ontwikkelingsbiologie en stamcelbiologie en bespreken we de toekomstige richtingen voor orgaanvervangingstherapie als de volgende generatie van orgaanregeneratieve geneeskunde.

Ontwikkeling van een driedimensionale celmanipulatiemethode, de orgaankiemmethode, met behulp van embryonale cellen

Onderzoekers proberen al tientallen jaren organen te regenereren door functionele cellen, steigermaterialen en fysiologisch actieve stoffen te combineren met behulp van weefselmanipulatietechnieken . Hoewel deze eerdere studies bepaalde bijdragen hebben geleverd aan orgaanregeneratie, bestaan er aanzienlijke zorgen over de bevindingen van deze studies, zoals de lage efficiëntie van orgaaninductie en de oncontroleerbare richting en grootte van het geregenereerde orgaan. Met de vooruitgang in de stamcel- en ontwikkelingsbiologie is de reproductie van organogenese in het foetale stadium de afgelopen 30 jaar vooruitgegaan. Het ontwikkelingsproces van orgaanregeneratie begint met de inductie van de orgaankiem door epitheliale-mesenchymale interacties in het orgaanveld dat zich vormt na de vaststelling van het lichaamsplan tijdens de vroege ontwikkeling. Celmanipulatie technieken ontworpen om orgaankiemen regenereren zijn ontwikkeld door de jaren heen, maar volledige reproductie van de ontwikkeling en regeneratie van functionele organen is niet bereikt.

We ontwikkelden een bio-engineering methode, aangeduid als de orgel kiem methode, om de inductie van het orgaan kiem door epitheliale en mesenchymale interacties in vroege ontwikkelingsstadia recapituleren. We gecompartimenteerd epitheliale en mesenchymale cellen geïsoleerd uit de muis embryo op een hoge celdichtheid in een type I collageen gel tot een nauwkeurige replicatie van de processen die zich voordoen tijdens de organogenese te bereiken. Met behulp van deze nieuwe methode hebben we de functionele regeneratie van meerdere soorten ectodermale organen, zoals tanden, haarzakjes en secretorische klieren .

Volledig functionele bio-engineered tanden

3.1. Ontwikkeling van tanden

In de ontwikkeling van de tandkiem wordt het tandlamina aanvankelijk dikker (laminastadium) (figuur 2a). De tandkiem ontwikkelt zich en interageert met het orale mucosale epitheel en het mesenchym. Vervolgens worden epitheliale verdikking op de toekomstige locatie van de tand en daaropvolgende epitheliale knopvorming (knopstadium) naar het onderliggende, van de neurale lijst afgeleide mesenchym geïnduceerd door epitheliale signalen op embryonale dagen (ED’s) 11-13 bij muizen. Op EDs 13-15 fungeert de glazuurknoop als signaalcentrum dat verantwoordelijk is voor de vorming en het onderhoud van de tandpapil. De primaire glazuurknopen worden gevormd in de tandknop en verschijnen tijdens de overgang van de knop naar het dopstadium. In EDs 17-19 differentiëren de epitheliale en mesenchymale cellen in de tandkiem terminaal. Het mesenchym differentieert ook in tandpulpa en parodontale weefsels, die het cementum, parodontale ligament en alveolair bot zullen worden. De tandwortelvorming begint na de vorming van de tandkroon, en de volgroeide tanden barsten uit in de mondholte.

3.2. Volledig functionele tandregeneratie

Tandenverlies door cariës, parodontitis of trauma veroorzaakt fundamentele problemen met een goede mondfunctie en gaat gepaard met mond- en algemene gezondheidsproblemen . Conventionele tandheelkundige behandelingen om occlusale functies te herstellen na tandverlies zijn gebaseerd op het vervangen van tanden door kunstmatige materialen, zoals vaste of uitneembare prothesen en brugwerk. Hoewel deze kunstmatige therapieën op grote schaal worden toegepast om tandheelkundige aandoeningen te behandelen, is het herstel van een occlusie noodzakelijk omdat de tanden coördineren met de occlusale kracht en orthodontische kracht van de omliggende spieren, en de integriteit van het stomatognathische systeem wordt behouden door het occlusale systeem tijdens de groei van de kaak in de postnatale periode vast te stellen . Recente vooruitgang in weefselregeneratie heeft onderzoekers in staat gesteld om de functies van biologische tanden te verbeteren door de onderliggende tandontwikkeling te vergemakkelijken door botopbouw en het vermogen om schadelijke stimuli waar te nemen te bevorderen. Zoals aangetoond in onze vorige studie, ontwikkelt een biotechnologische tandkiem zich tot de juiste tandstructuur en erupt met succes in de mondholte na transplantatie in de regio van de verloren tand (figuur 2b). In het geval van een getransplanteerde, volledig volgroeide bio-engineered tand, kunnen parodontale ligamenten en alveolair bot in het gebied van de verloren tand worden geënt door botintegratie in de ontvanger (afbeelding 2c). Door de geslaagde botintegratie blijft de biotechnologische tand in contact met het parodontale ligament en het alveolaire bot afkomstig van de biotechnologische tandeenheid. De hardheid van het glazuur en het dentine van de biotechnologische tandeenheden lag binnen het normale bereik bij analyse met behulp van de Knoop-hardheidstest. Voor de toekomst wordt de controle van de tandvorm belangrijk geacht. Tanden worden gegenereerd door het mesenchym tijdens het ontwikkelingsproces te sturen volgens het lichaamsplan. Wat de morfologische controle van de tanden betreft, wordt de tandbreedte gecontroleerd door de oppervlakte van de contacten tussen epitheliale en mesenchymale cellagen, en wordt het aantal hoektanden gecontroleerd door de expressie van Shh in het binnenste glazuurepitheel. Deze bio-engineered tand technologie draagt bij tot de realisatie van hele-tandvervanging regeneratieve therapie als een volgende generatie therapie.

Volledig functionele bio-engineered haarfollikel

4.1. Haarfollikelontwikkeling

Muizen hebben vier verschillende soorten haar op hun rug, geclassificeerd als waak-, priem-, auchene- en zigzagharen. De ontwikkeling van haarfollikels in de rughuid van de muis begint met de lotbepaling van mesenchymale cellen bij ongeveer ED 10,5, resulterend in de vorming van een dermale condensaat. Wederkerige interacties tussen het dermale condensaat en de bovenliggende epidermis leiden tot de inductie van de haar placode (figuur 3a). Als de haarplak eenmaal gevestigd is, verloopt de ontwikkeling van de haarfollikel in drie golven, te beginnen met de ontwikkeling van het waakhaar op ED 14,5, gevolgd door priem- en auchenehaar op ED 17 en zigzaghaar bij de geboorte. Het onderste uiteinde van het haarpeepitheel dat zich rond een gecondenseerde dermale cel wikkelt, vormt de kiem van de haarmatrix. De gecondenseerde dermale cel vormt een dermale papil, die wordt beschouwd als een niche voor haarfollikel mesenchymale stamcellen, en induceert de differentiatie van de haarmatrix en vormt de binnenwortelschede van de haarfollikel en de haarschacht. De uitstulping regio vormt ook een epitheel stamcel niche en gelijktijdig verbinding met zenuwvezels en de arrector pili spier (figuur 3a) .

4.2. Volledig functionele haarfollikel regeneratie

Het haarorgaan heeft de biologische functies van thermoregulatie, fysieke isolatie tegen UV-straling, waterdichtheid, tactiele sensatie, bescherming tegen schadelijke stimuli, camouflage en sociale communicatie . Haarverliesaandoeningen, zoals aangeboren haarfollikel dysplasie en alopecia androgenetica, zijn psychologisch verontrustend en hebben negatieve gevolgen voor de levenskwaliteit van beide geslachten. De huidige farmacologische behandelingen zijn ontoereikend om haarverlies, zoals congenitale haarfollikeldysplasie of alopecia areata, optimaal onder controle te krijgen. De vraag naar de ontwikkeling van bio-engineering technologieën die regeneratieve therapie voor haaruitval mogelijk maken is toegenomen.

In de haarcyclus worden haarfollikelkiemen periodiek gereconstrueerd, en epitheliale en mesenchymale stamcellen die in staat zijn haarfollikels te regenereren zijn aanwezig, zelfs bij volwassenen. Daarom is dit orgaan het enige orgaan waarvoor de regenererende kiemen kunnen worden aangemaakt met cellen die van volwassenen afkomstig zijn. Autologe haarfollikeltransplantatie waarbij een enkele haarfollikel uit het gezonde hoofdhuidgebied wordt geïsoleerd en getransplanteerd in patiënten met mannelijke patroonalopecia is gerapporteerd, en de getransplanteerde haarfollikels behouden hun kenmerken . Volgens vele onderzoekers induceert de vervanging van huidcellen in de huid door mesenchymale cellen, die uit volwassen haarbollen in een haarfollikel worden verzameld, de vorming van nieuwe haarfollikel . De regeneratie van haarfollikels die functioneren in samenwerking met het omliggende weefsel is echter moeilijk. Onze groep reconstitueerde een bio-engineered haarfollikel kiem, die mesenchymale stamcellen bevat, met behulp van bolling-afgeleide epitheelcellen en dermale papilla cellen geïsoleerd niet alleen uit embryo’s, maar ook van volwassen muizen (figuur 3b) . Na orthotope transplantatie, de bio-engineered haarfollikel kiemen ontwikkelen tot volwassen haarfollikels met de juiste structuren en produceren haar gedurende hun hele leven (figuur 3c). Bovendien, de geregenereerde haarzakjes efficiënt verbonden met de omliggende gastheer weefsel en toonde pilomotor reflex in reactie op acetylcholine administratie (figuur 3d). Deze studie toonde het potentieel van weefselstamcellen geïsoleerd uit volwassen haarzakjes te ontwikkelen tot menselijke haarzakjes op het gebied van regeneratieve geneeskunde.

Full functionele bio-engineered secretoire klieren

5.1. Ontwikkeling van speeksel- en lacrimale klieren

Secretoire klieren, waaronder speekselklieren en lacrimale klieren, zijn van vitaal belang voor de bescherming en het behoud van fysiologische functies in de micro-omgeving van de mond- en oogoppervlakken. Afscheidingsklieren ontwikkelen zich via wederkerige epitheliale-mesenchymale interacties. Speekselklieren worden ingedeeld in drie hoofdtypes: de parotisklier (PG), de submandibulaire klier (SMG) en de sublinguale klier (SLG). De SMG ontwikkelt zich door de invaginatie van het epitheel in het mesenchymale gebied op ED 11. Het binnengedrongen epitheelweefsel prolifereert en vormt een epitheliale steel (figuur 4a). Een terminale knop vormt een vertakte structuur door het ontwikkelen van een spleet en door het herhalen van het elongatie- en vertakkingsproces van EDs 12.5-14.5 . De terminale bollen differentiëren in acinar cellen en rijpen om secretie proteïnen te synthetiseren op ED 15 . Daarentegen ontwikkelt de lacrimale klier zich ook door de invaginatie van het epitheel in een mesenchymale zak in een temporale regio van het oog op ED 12.5. De afgeronde epitheliale knoppen condenseren in de superieure conjunctivale fornix, die vervolgens invagineren in het omliggende mesenchym. De kiem van de lacrimale klier vormt vertakkingen via steelverlenging en kloofvorming morfogenese. De fundamentele structuur van de lacrimale klier wordt bereikt door ED 19 .

5.2. Speeksel- en lachrymale klierregeneratie

Een droge mond en een droog oog zijn veel voorkomende symptomen. Ziekten van de speekselklier omvatten speekseltumoren, obstructieve aandoeningen, infecties en de symptomen van systemische ziekten, zoals het syndroom van Sjögren, lymfomen en stofwisselingsziekten . Deze aandoeningen tasten ook de lacrimale klieren aan, hetgeen resulteert in droge ogen . Disfunctie en aandoeningen van deze exocriene klieren leiden tot een algemene vermindering van de kwaliteit van leven. De huidige therapieën voor ziekten die door een droge mond en droge ogen worden gekenmerkt, bestrijden echter alleen de symptomen . Deze therapieën hebben slechts een tijdelijk effect en keren de exocriene klierdisfunctie niet om.

Onze groep wilde betere behandelingen ontwikkelen door een biotechnologische speekselklierkiem te reconstrueren uit epitheliale en mesenchymale cellen afkomstig van ED 13,5-14,5 embryonale speekselklierkiemen van muizen met behulp van onze ontwikkelde orgaankiemmethode (figuur 4b) . Na orthotopical transplantatie na de verwijdering van native speekselklieren, de bio-ontworpen speekselklier kiem ontwikkeld tot een volwassen speekselklier, en een goede verbinding werd gevormd tussen de gastheer speekselbuis en de bio-ontworpen speekselbuis (figuur 4b). Deze procedure leidde tot de ontwikkeling van een aangesloten speekselklier kanaal in de ontvanger muis met acinar weefsel structuren die vergelijkbaar waren met de natuurlijke speekselklier (figuur 4c). De bio-engineered SMG geregenereerd sereuze acinar cellen en vertoonde een natuurlijke orgaanstructuur. Zenuw ingang in deze bio-engineered speekselklieren werd ook opgemerkt, en speeksel secretie werd geïnduceerd in de speekselklier door smaakknop stimulatie met behulp van citroenzuur (figuur 4d).

We hebben ook een bio-engineered lacrimal klier kiem gereconstrueerd van epitheliale en mesenchymale cellen afgeleid van de lacrimal klier kiemen van ED 16,5 muis embryo. De bio-engineered lacrimale klier kiem, die werd gegenereerd met behulp van het orgaan kiem methode, met succes onderging vertakking morfogenese. Na transplantatie ontwikkelden deze klieren zich in vivo tot volwassen secretorische klierstructuren. Deze resultaten bevestigden de mogelijkheid van regeneratie van een bio-engineered secretoire klier met behulp van orgaantransplantatie.

Generatie van organoïden als mini-organen uit pluripotente stamcellen

Organoïden, die de gedeeltelijke structuur en functie van organen reproduceren, werden gegenereerd uit multipotente stamcellen op basis van het concept van het recapituleren van het inductieproces van een orgaanvormend veld met daaropvolgende zelf-organisatie tijdens de embryonale organogenese. Deze inductie werd bereikt door gebruik te maken van verschillende combinaties van cytokines, die de patroonvorming en positionering van signalering in het embryo nabootsen. Dit concept werd voor het eerst bewezen door de succesvolle generatie van een optische cup organoïde van ES-cellen. Vervolgens werden verschillende organoïden geïnduceerd in elk orgaan-vormend veld, zoals het netvlies , hypofyse , cerebrum , binnenoor en haarzakje in het hoofd veld; schildklier en longen in de thorax veld; en dunne darm , maag en nieren in het abdomen veld .

Volwassen weefselstamcellen, zoals darm- , long- , maag- en pancreasstamcellen , zijn ook in staat om organoïden te genereren door zelforganisatie van hun niche, die de oorspronkelijke weefselstructuur gedeeltelijk kan reproduceren. Hoewel de definitie van een organoïde enigszins verschilt naar gelang van de oorsprong (d.w.z. pluripotente stamcellen of weefselstamcellen), bootsen organoïden de orgaan- of weefselstructuur gedeeltelijk na en kunnen zij uitgroeien tot een beperkte kleine omvang, en worden zij dus beschouwd als mini-organen. Daarom, in tegenstelling tot een bio-engineered orgaan kiem, een organoïde is niet in staat om volledig vervangen van de functies van de oorspronkelijke organen na orthotope transplantatie op zichzelf; echter, orthotope en heterotope transplantatie van meerdere organoïden kan gedeeltelijk orgaanfunctie herstellen.

Onlangs hebben we met succes geregenereerd een volledig functionele speekselklier van muis ES-cellen in vivo (figuur 4e,f) . Met behulp van de algemene methode voor organoïde vorming, genereerden we de speekselklier primordium als een organoïde door de inductie van een orgaan-vormende veld (dat wil zeggen de orale ectoderm), die vervolgens orthotopisch werd getransplanteerd. Het getransplanteerde organoïde ontwikkelde zich tot een volwassen speekselklier met de juiste weefselstructuur, zoals acinair weefsel, en vormde de juiste verbindingen met de omliggende weefsels, waaronder de PG ductus en zenuwen. Bovendien is de geregenereerde speekselklier afgescheiden speeksel in reactie op smaak stimulatie met citroenzuur, het aantonen van de volledige functionele herstel van de oorspronkelijke speekselklier na orthotope transplantatie van de organoïde (figuur 4f). Deze studies tonen duidelijk de haalbaarheid van functionele orgaanregeneratie met behulp van organoïden, gegenereerd door het induceren van orgaanvormende veld in multipotente stamcellen, niet embryonale orgaan-inductieve potentiële stamcellen. Ontwikkeling van de nieuwe in vitro cultuur systeem waardoor organoïden van grote organen, zoals lever en nier, te groeien tot een geschikte grootte moet het volgende onderwerp van onderzoek om orgaanregeneratie te bereiken.

Regeneratie van een driedimensionale IOS van iPS cellen

De gecoördineerde functie van meerdere organen, gezamenlijk aangeduid als een orgaansysteem, zoals het centrale zenuwstelsel, de bloedsomloop, het spijsverteringsstelsel en IOS, is van vitaal belang voor het behoud van homeostase in een organisme . Daarom is de regeneratie van het gehele orgaansysteem de volgende uitdaging op het gebied van de regeneratieve geneeskunde. Het IOS is het grootste orgaansysteem in het lichaam. Dit systeem bevat verschillende organen, zoals haarfollikels, talgklier en zweetklier, naast het huidweefsel dat bestaat uit de opperhuid, de lederhuid en het onderhuidse vet. Het orgaanstelsel van de huid speelt een belangrijke rol in de homeostase, zoals de afscheiding van vocht en talg, en de bescherming tegen ultraviolet licht en externe prikkeling door haarschachten. Huidletsel door ernstige brandwonden is levensbedreigend. Aangeboren afwijkingen en verlies van huidaanhangsels hebben een aanzienlijke invloed op de levenskwaliteit, hoewel een gedeeltelijke regeneratieve medische behandeling met epidermale vellen mogelijk is. Er is melding gemaakt van de schepping van kunstmatige huid die de opperhuid en de lederhuid omvat, en van de regeneratie van haarfollikelorganen door middel van celmanipulatie. Toch is er geen huid orgaansysteem geregenereerd.

Onlangs hebben we met succes de IOS geregenereerd door het induceren van een orgaanvormend veld in embryoïde lichamen (EB’s) afgeleid van muis iPS-cellen (figuur 5a) . Na transplantatie van EBs in de subrenale kapsel, generatie van de huid aanhangsels met inbegrip van haarzakjes, talgklieren en onderhuids vetweefsel werd bevestigd in de bio-engineered IOS met geen tumorigenese (figuur 5b,c). Bovendien waren het aantal en de dichtheid van de geregenereerde haren in de bio-gemanipuleerde IOS dezelfde als die gevonden in natuurlijk haar, wat suggereert dat de organogenese in de IOS op een vergelijkbare manier gebeurde als in de normale ontwikkeling. De bio-gemanipuleerde IOS gegenereerd in de subrenale kapsel was volledig functioneel na transplantatie op de rughuid van naakte muizen, zoals blijkt uit de repetitieve haarcyclus (figuur 5d). Deze studie bewees het concept van de regeneratie van orgaansystemen in vivo. Vanuit een praktisch toepassingsperspectief is een nieuwe strategie om een orgaansysteem in vitro te genereren gewenst. Een dergelijke strategie zou kunnen zijn om de verschillende soorten organoïden als onderdelen te assembleren. Onderzoek om de configuratie van organoïden te controleren en ze in vitro te laten groeien zal de volgende trend zijn op het gebied van regeneratieve geneeskunde.

Conclusie en toekomstperspectieven

In dit decennium hebben studies van orgaanregeneratie uitgaande van bio-engineering technologie grote vooruitgang geboekt in de richting van de realisatie van orgaanregeneratieve therapie door de concepten van stamcelbiologie en ontwikkelingsbiologie te incorporeren. Op basis van de bevindingen van organoïde studies kunnen vrijwel alle mini-organen worden gegenereerd uit pluripotente stamcellen of weefselstamcellen, waardoor de bezorgdheid over de celbron voor orgaanregeneratieve therapie wordt weggenomen. Functionele regeneratie van ectodermale organen met behulp van cellen geïsoleerd uit embryonale orgaankiemen, orgaaninductieve potentiële stamcellen en pluripotente stamcellen bewijzen het concept van orgaanvervangingstherapie.

De ontwikkeling van een in vitro driedimensionaal kweeksysteem met de mogelijkheid om organoïden en orgaankiemen tot een geschikte grootte te laten groeien, is essentieel om de functionele regeneratie van meerdere organen en orgaansystemen te bereiken. Met de huidige in vitro kweeksystemen is het niet mogelijk organoïden of orgaankiemen op de juiste wijze te laten groeien of in stand te houden door het optreden van necrose in deze weefsels, voornamelijk als gevolg van het ontbreken van een toevoer van voedingsstoffen. In vivo is het bloedcirculatiesysteem essentieel om de orgaanfuncties in stand te houden door zuurstoftransport, toevoer van voedingsstoffen en afvoer van afvalstoffen. Recente vooruitgang in tissue engineering heeft aangetoond dat het vasculaire netwerk biologische stoffen toedient aan het interieur van de cel sferoïde. Bovendien hebben we eerder een orgaan perfusie kweeksysteem ontwikkeld met behulp van een vasculair netwerk dat de rattenlever in een gezonde conditie hield voor een langere periode, wat aanwijzingen geeft voor de ontwikkeling van een nieuw driedimensionaal kweeksysteem.

Omdat haarfollikel stamcellen de enige volwassen stamcellen zijn die orgaan-inductief potentieel bezitten dat autogeen kan worden getransplanteerd, zal de eerste menselijke klinische studie van orgaan regeneratieve therapie ongetwijfeld haarfollikelregeneratie onderzoeken. De regeneratie van haarfollikels met behulp van onze orgaankiemmethode wordt nu onderzocht in een preklinische studie voor de genezing van patiënten die lijden aan androgene alopecia, met als doel klinische tests uit te voeren in 2020. Deze haarfollikelregeneratieve therapie zal een mijlpaal zijn in orgaanregeneratieve therapieën en zal leiden tot de ontwikkeling van materiaal en responsieve infrastructuur om orgaanregeneratieve geneeskunde te realiseren. Het toepassen van kennis van haarfollikelregeneratie en expertise verkregen uit klinische proeven op andere orgaankiemen of organoïden zal de regeneratie van andere organen uit pluripotente en weefselstamcellen in combinatie met organoïdtechnologieën in de komende decennia mogelijk maken.

Toegankelijkheid van gegevens

Dit artikel bevat geen aanvullende gegevens.

Bijdragen van auteurs

T.T. ontwierp deze review. E.I., M.O., M.T. en T.T. schreven het manuscript.

Competing interests

Deze studie werd uitgevoerd onder een uitvindingsovereenkomst tussen de Riken en Organ Technologies Inc. T.T. is directeur bij Organ Technologies Inc.

Financiering

De publicatie van deze review werd gedeeltelijk ondersteund door een Grant-in-Aid voor KIBAN (A) van het Ministerie van Onderwijs, Cultuur, Sport, Wetenschap en Technologie (grant nr. 25242041) en door een samenwerkingssubsidie (aan T.T.) van Organ Technologies Inc. Dit werk werd gedeeltelijk gefinancierd door Organ Technologies Inc.

Footnotes