Introduction

Cerebral small vessel disease (SVD) is de meest voorkomende oorzaak van vasculaire cognitieve stoornissen en dementie. Witte stof laesies (WML) zijn de belangrijkste marker van SVD op de beeldvorming van de hersenen, samen met lacunaire infarcten, microbloedingen, en hersenatrofie. Van al deze bevindingen is aangetoond dat zij de klinische en cognitieve uitkomst beïnvloeden (Jokinen et al., 2011, 2012; Muller et al., 2011; Poels et al., 2012). De Leukoaraiosis and Disability (LADIS) studie heeft, naast andere studies, aangetoond dat WML gerelateerd zijn aan cognitieve achteruitgang, verminderde functionele vaardigheden, depressie, en loop- en evenwichtsstoornissen (LADIS Study Group, 2011).

Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) is de standaardmethode geweest bij het evalueren van WML. Ondanks significante recente verbeteringen in kwantitatieve beeldanalysetechnieken is een van de grootste obstakels bij MRI nog steeds de eindige ruimtelijke resolutie, die leidt tot partiële volume-effecten. Samen met ruis en inhomogeniteit levert dit problemen op voor hersensegmentatietechnieken. Vaak is een zorgvuldige analyse van de grenzen tussen gezonde en pathologische weefsels vereist om de omvang en ernst van laesies af te bakenen, waarbij een impliciete “beslissingsdrempel” voor laesiesegmentatie wordt toegepast. Bovendien lijken hyperintensiteiten op MRI alleen het eindstadium van het ziekteproces weer te geven. WML kan gepaard gaan met meer wijdverspreide weefselschade, die niet zichtbaar is op routinematige MRI (Schmidt et al., 2011). Er is geen standaard om dergelijke vroege stadia van weefselschade te evalueren, aangezien hun intensiteitswaarden niet voldoende verschillen van die van normale weefsels.

De meeste moderne segmentatiemethoden berusten op voorafgaande informatie, zoals gemiddelde hersenatlassen (Smith et al., 2004; Ashburner en Friston, 2005; Goebel et al., 2006) of handmatige etikettering (Wismüller et al., 2004; Lee et al., 2009; Cruz-Barbosa en Vellido, 2011). Onlangs is een nieuwe datagestuurde methode voor weefselsegmentatie voorgesteld, gebaseerd op een discriminatieve clustering (DC) strategie, in een zelf-gesuperviseerde machine learning aanpak (Gonçalves et al., 2014). Deze methode beperkt het gebruik van voorafgaande informatie tot een minimum, en maakt gebruik van multispectrale MRI-gegevens. In tegenstelling tot andere methoden, die alleen gericht zijn op gezonde weefsels (Pham en Prince, 1998; Van Leemput et al., 1999; Zhang et al., 2001; Manjón et al., 2010) of specifieke soorten laesies (Van Leemput et al., 2001; Zijdenbos et al., 2002; Styner et al., 2008; Cruz-Barbosa en Vellido, 2011), maakt DC de studie van een breed scala van normale en abnormale weefseltypen mogelijk. Een andere belangrijke troef van de voorgestelde methode is de mogelijkheid om weefsel waarschijnlijkheden te schatten voor elke voxel, noodzakelijk voor een geschikte karakterisering van WML evolutie. De voxels kunnen worden ingedeeld als voxels met een klein (nog te zwak om duidelijk zichtbaar te zijn), gemiddeld of hoog aandeel WML. Voxels met een klein percentage laesie liggen meestal buiten de “beslissingsdrempel” van de conventionele segmentatie en wijzen op een WML in een vroeg stadium.

De focus in het huidige onderzoek is om te observeren hoe de verschillende stadia van laesies samenhangen met cognitieve prestaties in een steekproef van oudere proefpersonen met milde tot matige WML. De gebruikte gegevens bestonden uit MRI-metingen verzameld in een follow-up periode van 3 jaar, en jaarlijkse neuropsychologische beoordelingen binnen die periode. In het bijzonder waren we geïnteresseerd in de vraag of zelfs de vroegst ontstane kleine partiële WML-volumes, in normaal uitziend hersenweefsel, in staat zijn om onafhankelijk van de conventioneel geëvalueerde WML-belasting toekomstige cognitieve achteruitgang te voorspellen.

Methoden

Onderwerpen en Ontwerp

De proefpersonen waren een subgroep van deelnemers (n = 78) uit drie centra (Amsterdam n = 21, Graz n = 18, Helsinki n = 39) van de LADIS-studie, een Europees multicenter onderzoek naar de invloed van leeftijdsgebonden WML bij de overgang van functionele onafhankelijkheid naar invaliditeit. Het LADIS-protocol en de kenmerken van de steekproef zijn elders in detail beschreven (Pantoni et al., 2005). In het kort werden 639 proefpersonen ingeschreven in 11 centra volgens de volgende inclusiecriteria: (a) leeftijd 65-84 jaar, (b) milde tot ernstige WML volgens de herziene Fazekas schaal (Pantoni et al., 2005), (c) geen of minimale beperking op de Instrumentele Activiteiten van het Dagelijks Leven schaal (≤ 1 van 8 items gecompromitteerd) (Lawton en Brody, 1969), en (d) aanwezigheid van een regelmatig aanspreekbare informant. Exclusiecriteria waren: (a) ernstige ziekte die waarschijnlijk tot drop-out van de follow-up zou leiden (hart-, lever-, of nierfalen, neoplastische, of andere relevante systemische ziekte), (b) ernstige niet-gerelateerde neurologische ziekte of psychiatrische stoornis, (c) leukoencephalopathieën van niet-vasculaire oorsprong (immunologisch-demyeliniserend, metabolisch, toxisch, infectieus), en (d) onvermogen of weigering om een MRI-scan te ondergaan.

De basisevaluatie omvatte hersen-MRI en grondige medische, functionele en neuropsychologische beoordelingen. De klinische beoordelingen werden herhaald met tussenpozen van 12 maanden bij drie opvolgende follow-up evaluaties.

Om een geldige vergelijking tussen proefpersonen/centra mogelijk te maken, moesten de MRI-sequenties verkregen in elk centrum hetzelfde zijn, en elke patiënt moest drie sequenties beschikbaar hebben, zonder grote artefacten. De 78 proefpersonen in deze studie verschilden niet van het volledige LADIS-cohort in leeftijd, geslacht, baseline Mini-Mental State Examination (MMSE)-score, of WML-volume, maar ze hadden een significant hogere opleiding (9,3 vs. 11,7 jaar; t = -4,6, p < 0,001).

De studie werd goedgekeurd door de ethische commissies van elk deelnemend centrum aan de LADIS-studie (LADIS Study Group, 2011). Alle proefpersonen ontvingen en ondertekenden een geïnformeerde schriftelijke toestemming. De medewerkers aan de LADIS-studie worden vermeld in bijlage II.

MRI-acquisitie en standaard volumebepaling

Alle gebruikte axiale MRI-scans werden verworven met 1.5T-apparatuur, volgens hetzelfde protocol in elk centrum, waaronder magnetisatieoverdrachtsbeelden (TE = 10-14 ms, TR = 740-780 ms), T2-gewogen snelle spinechobeelden (TE = 100-120 ms, TR = 4000-6000 ms), en vloeistofverzwakte inversierecuperatie (FLAIR)-beelden (TE = 100-140 ms, TR = 6000-10000 ms, TI = 2000-2400 ms). Alle sequenties hadden een voxelgrootte van 1 × 1 × 5-7,5 mm3, FOV = 250 en een interslice gap van 0,5 mm.

De omvang van hyperintensiteiten op witte stof regio’s met inbegrip van de infratentoriale regio werd geëvalueerd op axiale FLAIR beelden met een semi-geautomatiseerde volumetrische analyse (VFLAIR) met behulp van een Sparc 5 werkstation (SUN) (van Straaten et al., 2006). Lesies werden gemarkeerd en grenzen werden ingesteld op elke slice met behulp van lokale thresholding (zelfontwikkelde software Show_Images, versie 3.6.1). Er werd geen onderscheid gemaakt tussen subcorticale en periventriculaire hyperintensiteiten. Gebieden van hyperintensiteit op T2-gewogen beelden rond infarcten en lacunes werden buiten beschouwing gelaten. Het aantal lacunes werd geregistreerd in de witte stof en in de diepe grijze stof met behulp van een combinatie van FLAIR, magnetisatie geprepareerde snelle-acquisitie gradiënt-echo, en T2 beelden om lacunes te onderscheiden van perivasculaire ruimtes en microbloedingen (Gouw et al., 2008). Bovendien werd hersenatrofie beoordeeld volgens een op sjablonen gebaseerde beoordelingsschaal op FLAIR-beelden afzonderlijk op corticale en subcorticale gebieden (Jokinen et al, 2012).

Beeldvoorbewerking

Om te garanderen dat de multispectrale informatie in elke voxel afkomstig is van exact dezelfde locatie in elke proefpersoon, werd intra-patiënt registratie toegepast voor alle beschikbare sequenties, met behulp van de SPM5 toolbox (Friston, 2003), en het toepassen van een affiene transformatie met de laagste resolutie beeld, meestal FLAIR, als de template. Bovendien werden extra-meningeale weefsel voxels gemaskeerd, met behulp van een standaard automatische methode (BET2) (Smith et al., 2004).

Discriminative Clustering Tissue Segmentation

De recente vooruitgang in machine learning technieken hebben aangetoond concurrerende resultaten in weefsel segmentatie, vaak het overwinnen van de nauwkeurigheid bereikt door klassieke regio-groeiende of drempel-gebaseerde methoden (Styner et al., 2008). In het bijzonder zijn ze robuuster en minder subjectief in vergelijking met manuele afbakening. De in deze studie gebruikte weefselsegmentatiemethode was een dergelijke machineleertechniek, gebaseerd op een datagestuurde zelfgesuperviseerde methodologie, geworteld in een DC-strategie (Gonçalves et al., 2014). Vergelijkbaar met niet gesuperviseerde clusteringalgoritmen, zoals k-nearest neighbors, groepeert DC de ingevoerde gegevens op basis van hun multidimensionale grijze distributie-informatie. In de huidige studie waren die verdelingen drie dimensioneel, wat overeenkomt met het totale aantal gebruikte sequenties. De belangrijkste troef van DC is de mogelijkheid om een kleine set gelabelde informatie te gebruiken om de clusteringstoewijzing te ondersteunen. Deze eigenschap leidt tot een duidelijke verbetering van de segmentatieresultaten, verder dan traditionele clusteringstechnieken (Gonçalves et al., 2014).

Het algemene doel van DC kan dan worden samengevat als het verdelen van de dataruimte in geclusterde regio’s met tamelijk uniforme verdelingen overal, en consistente labelinformatie voor alle voxels die tot elk cluster behoren. Een meer gedetailleerde uitleg wordt gegeven in Bijlage I, met de volledige wiskundige beschrijving gepresenteerd in Gonçalves et al. (2014).

Partial Volume Estimation

DC geeft de waarschijnlijkheid van het lidmaatschap van elke voxel om alle weefselklassen, waardoor voor de schatting van gedeeltelijke volume-informatie. Aangezien we van plan om onze studie richten op laesie voxels, hebben we alleen geanalyseerd die waar het aandeel van de laesie weefsel aanwezig is relevant.

In deze studie werden drie verschillende laesie categorieën geïdentificeerd, wat leidt tot een overeenkomstige hoeveelheid schatting van het volume: het volume van de voxels die een HIGH (VDC100), INTERMEDIATE (VDC66), of SMALL (VDC33) waarschijnlijkheid van een laesie hebben. VDC100 en VDC66 zijn de volumes waarin het hoofdweefsel in de voxels een waarschijnlijkheid heeft om een laesie te zijn van respectievelijk >66% en < 66%. Aangezien beide volumes VDC100 en VDC66 een meerderheid aan laesieweefsel bevatten, kan VFLAIR1 benaderd worden door de som: VFLAIR≈VDCHARD2 ≥ VDC100 + VDC66. Derhalve wordt, bij gebruik van DC, de best mogelijke schatting van het volume van de zichtbare laesie bereikt door VDCHARD. De laatste categorie, VDC33 komt overeen met het volume van de voxels waar de laesie het tweede meest waarschijnlijke weefseltype is, met waarschijnlijkheid ≥ 33%. Merk op dat dit volume niet wordt beschouwd als laesie in normale segmentatie methoden, zoals degene die VFLAIR schatten, omdat laesie nooit het belangrijkste weefseltype daarin.

Het vermogen van de huidige segmentatie methode om vroeg-stadium laesies te detecteren werd geverifieerd in een subgroep van patiënten (n = 19) met follow-up MRI-gegevens, c.f. Aanvullende Materialen: Appendix I). Daar tonen we aan dat kleine partiële WML-volumes wijzen op mogelijke toekomstige locaties van volledig ontwikkelde laesies.

Neuropsychologische evaluatie

De cognitieve testbatterij van de LADIS-studie omvatte de MMSE (Folstein et al., 1975), de Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale (VADAS) (Ferris, 2003), de Stroop-test (MacLeod, 1991), en de Trail making-test (Reitan, 1958). Voor de huidige doeleinden gebruikten wij de MMSE en VADAS totaalscores als globale maatstaven voor de cognitieve functie. Daarnaast werden drie psychometrisch robuuste samengestelde maten samengesteld voor de evaluatie van specifieke cognitieve domeinen met behulp van gemiddelde standaardscores van de afzonderlijke subtests, zoals eerder beschreven (Moleiro et al., 2013): (1) snelheid en motorische controle = z scores (Trail making A + maze + digit cancellation)/3; (2) executieve functies = z scores van /4; en (3) geheugen = z scores (immediate word recall + delayed recall + word recognition + digit span)/4.

Het aandeel ontbrekende waarden in neuropsychologische testvariabelen varieerde tussen 0 en 6,4% bij baseline, en tussen 24,4 en 32,1% bij de laatste follow-up evaluatie. Dit verlies van gegevens was te wijten aan het overlijden van proefpersonen (n = 2), drop-out bij de neuropsychologische follow-up beoordelingen (laatste jaar bezoek, n = 17), of het onvermogen om de gehele testbatterij in te vullen (n = 6).

Statistische analyse

De voorspellers van longitudinale cognitieve prestaties werden geanalyseerd met behulp van lineaire gemengde modellen (beperkte maximale waarschijnlijkheidsschatting), die in staat zijn om te gaan met ontbrekende waarden en complexe covariantiestructuren. Het beoordelingsjaar (basislijn, 1ste, 2de en 3de) werd gebruikt als een within-subject variabele, en er werd een ongestructureerde covariantiestructuur aangenomen. De cognitieve test scores werden ingesteld als afhankelijke variabelen. De gedeeltelijke laesie volumes (VDC33, VDC66, en VDC100) werden getest als voorspellers, een voor een. In alle modellen werden leeftijd, geslacht en opleidingsjaren als covariaten gebruikt. De modellen werden herhaald door VFLAIR toe te voegen als een ander covariaat, om de voorspellende waarde te bepalen van de partiële volumemetingen bovenop die van het conventioneel geëvalueerde WML-volume. Ook het studiecentrum werd toegevoegd als een potentiële confounder, maar aangezien dit geen wezenlijk effect had op de resultaten, werd het in de uiteindelijke analyses buiten beschouwing gelaten. Wegens scheve verdelingen die de lineariteitshypothese van de mengmodellen in het gedrang konden brengen, werd logaritmische transformatie toegepast op alle drie de partiële volumemetingen en de VFLAIR. De resultaten werden geanalyseerd met IBM SPSS Statistics 22 mixed module. Statistische significantie werd vastgesteld op p < 0,05 voor alle analyses.

Resultaten

Karakteristieken van de proefpersonen

De karakteristieken van de proefpersonen op baseline worden gegeven in tabel 1. Volgens de herziene Fazekas-schaal hadden 28 (35,9%) proefpersonen lichte, 26 (33,3%) matige en 24 (30,8%) ernstige WML.

Partiële WML-volumes en andere MRI-bevindingen

Tabel 1 toont de volumes verkregen met de conventionele segmentatiemethode, de gedeeltelijke laesievolumes geschat door DC, en de Dice similariteitscoëfficiënt ter vergelijking van beide segmentatiemethoden. Figuur 1 toont een vergelijking tussen de oorspronkelijke FLAIR beeld (1A), de conventioneel geschatte hyperintensiteit volume, VFLAIR (1B), en de resultaten verkregen voor gedeeltelijke WML volumes VDC100 (1C), VDC66 (1D), en VDC33 (1E). Frames 1F-1J toont de overeenkomstige beelden in het ingezoomde gebied aangeduid door de witte rechthoek van frame 1A. De evolutie rond de brandpunten van de laesie, van volledig geblazen in het centrum tot de tussenliggende fase en een klein deel van de laesie aan de randen, kan worden gezien in frames 1H-J. Merk op dat de voxels geclassificeerd als VDC33 niet zijn opgenomen in VFLAIR, maar zijn indicatief voor mogelijke locaties van toekomstige laesies. Figuur 2 toont soortgelijke bevindingen op een hoger, centrum semiovale niveau. Voor de DC-segmentatieprocedure werden drie verschillende sequenties gebruikt (FLAIR, T2, T1). Hier wordt ter illustratie alleen FLAIR getoond.

Voor de gehele dataset gebruikt, de drie gedeeltelijke WML volumematen significant gecorreleerd met elkaar: VDC33*VDC66 r = 0,87; VDC33*VDC100 r = 0,47; VDC66*VDC100 r = 0,47 (p < 0,001). Zij correleerden ook significant met VFLAIR: VDC33 r = 0,26 (p = 0,024), VDC66 r = 0,26 (p = 0,023), en VDC100 r = 0,87 (p < 0,001), respectievelijk. Echter, de maatregelen waren niet significant geassocieerd met de aanwezigheid van lacunaire infarcten (geen / weinig / veel) of globale hersenen atrofie score (corticale en subcorticale) (p > 0,05).

Figuur 3 identificeert de gedeelde en ongelijke segmentaties tussen de conventionele segmentatie (VFLAIR), en DC (VDCHARD) voor het onderwerp van figuur 1. Er is een duidelijke overlapping tussen de conventionele segmentatie (VFLAIR), en DC (VDCHARD) voor het onderwerp van figuur 1. Er is een duidelijke overlapping tussen de twee segmentaties, zoals blijkt uit het grote aantal groene pixels. Voor het onderwerp in die figuur is er een klein verschil tussen VFLAIR en VDCHARD.

Het schatten van een onderwerp volledige weefsel classificatie, met behulp van DC op een PC met Intel ® Core ™ i5-4590 CPU @ 3,30 GHz met 16 GB RAM, duurde ongeveer 25 minuten. De schatting van de labels, op genoemde computer, duurde ongeveer 70 min. Een verbetering van deze laatste schatting zou de procedure aanzienlijk moeten stroomlijnen.

Partiële WML-volumes als voorspellers van cognitieve prestaties

De relaties tussen partiële WML-volumes en longitudinale cognitieve prestaties zijn samengevat in tabel 2. Lineaire gemengde modellen gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en opleiding toonden significante negatieve associaties tussen VDC33 en de samengestelde score voor executieve functies. Ten eerste was VDC33 geassocieerd met een significant hoofdeffect op het algehele niveau van executief functioneren (scores gemiddeld over alle vier de temporele beoordelingen). Ten tweede wees de interactie tussen VDC33 en tijd (beoordelingsjaar) op een significante voorspellende waarde van VDC33 voor verandering in executief functioneren gedurende de follow-up van 3 jaar. Meer specifiek, een hogere belasting van VDC33 hield verband met slechtere prestaties op baseline en een steilere achteruitgang in executieve functies bij elk volgend beoordelingsjaar. Na extra correctie voor VFLAIR bleven deze resultaten onveranderd. Bovendien was er een zwak verband tussen VDC33 en de VADAS-totaalscore op baseline, maar dit resultaat was niet langer significant na correctie voor VFLAIR.VDC33 had geen significante hoofdeffecten of interacties met de tijd in MMSE, VADAS, verwerkingssnelheid of geheugenfuncties.

VDC66 was gerelateerd aan significante hoofdeffecten die wijzen op een slechter algemeen prestatieniveau in VADAS en executieve functies. Interactie tussen VDC66 en tijd was alleen significant voor verwerkingssnelheid. Inspectie van de resultaten op individuele tijdstippen toonde een significante baseline associatie (VADAS, executieve functies) evenals longitudinale verandering in het eerste (VADAS, executieve functies), tweede (MMSE, executieve functies), en het derde (executieve functies) follow-up jaar. Controleren voor VFLAIR had een minimaal effect op deze resultaten (tabel 2).

Ten slotte was VDC100 geassocieerd met significante hoofdeffecten in alle neuropsychologische scores. VDC100* tijd interacties gaven een significant verband aan met verandering tijdens follow-up in vier van de vijf cognitieve maten. In dit stadium waren de laesies systematisch geassocieerd met cognitieve prestaties reeds op baseline. Bovendien was een steilere achteruitgang van de prestaties duidelijk van de eerste tot de laatste follow-up evaluatie met enige variatie in verschillende cognitieve maten. De meeste van deze resultaten bleven zelfs na extra controle voor VFLAIR ondanks zijn hoge correlatie met VDC100 (tabel 2).

Ondanks VDC33 en VDC66, bleef VFLAIR een significante voorspeller op de algemene prestaties gedurende de follow-up periode in VADAS en executieve functies. VFLAIR had echter geen onafhankelijke voorspellende waarde incrementeel aan die van VDC100 op een van de cognitieve maten.

Discussie

Deze studie onderzocht de longitudinale cognitieve impact van partiële WML, van de vaagste veranderingen in normaal lijkende witte stof tot de volledig ontwikkelde laesies. Het onderzoek maakte gebruik van een nieuwe zelfondersteunde multispectrale MRI-weefseldesgmentatiemethode op basis van DC (Gonçalves et al., 2014) en jaarlijks herhaalde neuropsychologische evaluaties bij een follow-up van 3 jaar. Verschillende weefseltypes werden geïdentificeerd door gebruik te maken van alle beschikbare MRI sequenties tegelijkertijd. WML werd vervolgens gecategoriseerd op basis van gedeeltelijke volumes als kleine, intermediaire en volledige laesie.

In tegenstelling tot conventionele handmatige weefselsegmentatie, waarbij de beslissing is gebaseerd op een impliciete grijsniveau drempel, geeft de voorgestelde methode toegang tot “onder de drempel” informatie met betrekking tot laesies. Dit maakt een betere beoordeling mogelijk van de progressie van de laesie (kwalitatieve informatie), evenals subvoxelvolumetrie (kwantitatieve informatie). Er bestaan andere methoden die informatie verschaffen over weefselproporties (Van Leemput et al., 2003; Manjón et al., 2010). Zij maken echter gebruik van bepaalde priors die hen ongeschikt maken voor WML-detectie, zoals de aanname dat één voxel niet meer dan twee weefseltypen mag bevatten.

De belangrijkste bevinding van de huidige studie was dat zelfs het kleinste partiële WML-volume, VDC33, al op baseline significant geassocieerd was met slechtere executieve functies en een toekomstige achteruitgang in executieve functies voorspelde gedurende de follow-up van 3 jaar. Dit effect was onafhankelijk van demografische factoren en, in het bijzonder, ook van het conventioneel geëvalueerde hyperintensiteitsvolume op FLAIR beelden. In een subgroep van proefpersonen toonden we bovendien aan dat VDC33 waarschijnlijk de vroegste veranderingen in normaal uitziende witte stof vertegenwoordigen, aangezien hun detectie, bij baseline, toekomstige locaties van de volledig ontwikkelde laesies na follow-up aangaf (Appendix I).

De laesies in het tussenstadium, VDC66, waren onafhankelijk geassocieerd met uitgebreidere cognitieve achteruitgang, inclusief veranderingen in verwerkingssnelheid en executieve functies, evenals globale cognitieve functies. Bovendien waren de volledige laesies, VDC100, gerelateerd aan nog meer uitgesproken effecten die zich uitstrekten over alle geëvalueerde cognitieve domeinen, zowel op baseline als bij follow-up. Het is niet verrassend dat VDC100 een sterke voorspeller is van cognitieve achteruitgang. Aangezien VDC100 sterk gecorreleerd was met VFLAIR, dat eerder een sterke associatie met cognitieve verandering heeft laten zien (Jokinen et al., 2011; Kooistra et al., 2014), zou het een vergelijkbare voorspellende kracht moeten hebben.

De nieuwe en belangrijkste uitkomst van het huidige onderzoek is dat het volume van laesies dat onder de beslissingsdrempel wordt gedetecteerd al de voorspelling van bepaalde cognitieve scores mogelijk maakt. De vroegste tekenen van cognitieve achteruitgang werden specifiek gevonden in uitvoerende functies, waarvan wordt aangenomen dat ze in wezen afhankelijk zijn van de integriteit van de prefrontale-subcorticale verbindingen van de witte stof (O’sullivan et al., 2001), Uitvoerende functies omvatten cognitieve controleprocessen zoals mentale flexibiliteit, inhibitie, en planning met betrekking tot complex doelgericht gedrag. Deze functies zijn cruciaal voor de functionele vermogens van een individu in het dagelijks leven (Tomaszewski Farias et al., 2009).

De resultaten die in dit artikel worden gepresenteerd, ondersteunen de hypothese dat WML-hyperintensiteiten slechts “een topje van de ijsberg” vertegenwoordigen, terwijl wittestofschade bij SVD zich in feite ontwikkelt als een geleidelijk proces dat bredere delen van de hersenen treft (Schmidt et al., 2011; Maillard et al., 2013). Studies met diffusiebeeldvorming hebben aangetoond dat subtiele microstructurele veranderingen, zelfs in het normaal lijkende hersenweefsel, verband houden met cognitieve stoornissen en een slechte cognitieve en klinische uitkomst voorspellen bij follow-up (Schmidt et al., 2010; Jokinen et al., 2013). Microstructurele integriteit is met name verminderd in de nabijheid van WML, zoals blijkt uit fractionele anisotropie (Maillard et al., 2011). Dit fenomeen, “WMH penumbra” genaamd, kan verband houden met de in onze studie waargenomen vroeg-stadium gedeeltelijke WML volumes. Toch kan een vroeg begin van laesie ook voorkomen op enige afstand van het volledig ontwikkelde WML, zoals in detail wordt geïllustreerd in Appendix I. Voor zover wij weten, is de relatie van deze subliminale focale veranderingen met cognitieve uitkomst niet eerder aangetoond.

De huidige steekproef bestaat uit een gemengde groep van oudere proefpersonen, gelijk gestratificeerd naar alle WML-ernstgraden, van mild tot ernstig. De deelnemers werden gerekruteerd in verschillende settings, op basis van uiteenlopende verwijzingsredenen, en vertegenwoordigen de diversiteit van patiënten met WML die in de klinische praktijk worden aangetroffen (LADIS Study Group, 2011). Deze heterogeniteit van de proefpersonen kan echter de meest subtiele effecten tussen beeldvormingsbevindingen en cognitieve achteruitgang vertroebelen. Typisch voor longitudinale studies naar veroudering en cerebrovasculaire aandoeningen, gingen sommige gegevens verloren door uitval van proefpersonen uit follow-up of onvermogen om de volledige evaluaties te voltooien.

Als beperking was het LADIS-beeldvormingsprotocol oorspronkelijk niet ontworpen voor de huidige kwantitatieve segmentatiemethode, zodat slechts een deel van de oorspronkelijke beeldvormingsgegevens kon worden gebruikt. Bovendien zijn beeldruis, resolutie en bewegingsartefacten allemaal factoren die de uitkomst van een multicenter studie als de hier gepresenteerde kunnen beïnvloeden. Dit geldt vooral wanneer men te maken heeft met partiële volume-effecten. Ondanks deze beperkingen, en na correctie voor een aantal van de bovengenoemde verstorende factoren, waren we in staat om subtiele aanwijzingen van laesieprogressie te detecteren, gebaseerd op voxels met een kleine kans om laesie te zijn.

Om de betrouwbaarheid van de in dit manuscript getoonde resultaten te verbeteren, had een groter cohort kunnen worden overwogen. Vanwege bezorgdheid over de consistentie tussen centra, en veranderingen in beeldvormingsopstellingen op verschillende tijdstippen, moet een strikter beleid worden gehanteerd met betrekking tot de gebruikte MRI-sequenties.

De sterke punten van deze studie omvatten een nieuwe, robuuste, self-supervised, en data-driven beeldanalysemethode die de identificatie van weefseltypen mogelijk maakt, en de kwantificering van pathologische hersenveranderingen, in een zeer vroeg stadium, waar conventionele MRI-evaluatie niet nuttig zou zijn. De studie profiteert ook van gedetailleerde neuropsychologische evaluaties, jaarlijks uitgevoerd met tussenpozen van 3 jaar follow-up.

In conclusie, vroege veranderingen in de normaal-schijnende witte stof geven al een aanwijzing van progressieve verslechtering en slechte cognitieve uitkomst. In dit stadium zijn vooral de uitvoerende functies aangetast, maar het nadelige effect op de cognitie wordt groter wanneer de veranderingen zich geleidelijk ontwikkelen tot volledige WML, uiteindelijk ook aantoonbaar op conventionele MRI weefsel segmentatie. Deze resultaten bevestigen de voorgestelde multispectrale MRI-weefselsegmentatiemethode als een veelbelovend instrument met toegevoegde waarde voor het herkennen van het risico op SVD en klinisch significante progressieve cognitieve achteruitgang.

Bijdragen van auteurs

Alle auteurs hebben het manuscript kritisch gereviseerd op belangrijke intellectuele inhoud. Daarnaast was het meest centrale werk van elke auteur voor de studie als volgt: HJ; Verantwoordelijk onderzoeker en corresponderend auteur, ontwerp en conceptualisering van de studie, neuropsychologische en klinische data acquisitie, statistische analyse, en interpretatie, opstellen en afronden van het manuscript. NG; Verantwoordelijk onderzoeker, ontwerp en conceptualisering van het onderzoek, ontwikkeling van de MRI segmentatie methode, MRI data-analyse, schrijven en afronden van het manuscript. RV; ontwikkeling van de MRI segmentatie methode, MRI data-analyse, ontwerp en conceptualisering van de studie. JL; Expertise in statistische analyse en interpretatie. FF; Ontwerp van de LADIS studie, verantwoordelijk voor de MRI methoden. RS; Ontwerp van de LADIS studie, verantwoordelijk voor de MRI methodes. FB; Ontwerpen van het LADIS onderzoek, verantwoordelijk voor de MRI methoden. SM; samenstelling van de neuropsychologische testbatterij, neuropsychologische en klinische data-acquisitie. AV; Neuropsychologische en klinische data acquisitie. DI; studiecoördinator, lid van de LADIS stuurgroep, opzet van de LADIS studie. LP; Coördinatie en opzet van de LADIS-studie. TE; lid van de LADIS stuurgroep, opzet van de LADIS studie, conceptualisering en opzet van de studie. HJ en NG hebben gelijkelijk bijgedragen aan dit werk.

Conflict of Interest Statement

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Acknowledgments

De Leukoaraiosis and Disability Study werd ondersteund door de Europese Unie (subsidie QLRT-2000-00446). Het werk van HJ werd ondersteund door subsidies van het Clinical Research Institute en het Medical Research Fund van het Helsinki University Central Hospital, en Ella en Georg Ehrnrooth Foundation. NG werd gefinancierd door subsidie nummer SFRH/BD/36178/2007 van Fundação para a Ciência e Tecnologia.

Aanvullend materiaal

Het aanvullend materiaal voor dit artikel is online te vinden op: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnins.2015.00455

Afkortingen

DC, discriminative clustering; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; LADIS, Leukoaraiosis and Disability Study; MMSE, Mini-Mental State Examination; MRI, magnetic resonance imaging; SVD, small vessel disease; VADAS, Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale; VDC33, volume van voxels die een klein deel van de laesie bevatten; VDC66, volume van voxels die een gemiddeld deel van de laesie bevatten; VDC100, volume van voxels die een volledig deel van de laesie bevatten; VDCHARD = VDC100 + VDC66; VFLAIR, WML-volume zoals gemeten met conventionele semi-geautomatiseerde analyse op FLAIR-beelden; WML, wittestoflaesie.

Voetnoten