Foliumzuur is de synthetische vorm van folaat, een wateroplosbare B-vitamine die deelneemt aan verschillende kritieke functies in het menselijk lichaam. De actieve vorm van folaat is tetrahydrofolinezuur. Het speelt een rol in éénkoolstofreductiereacties. Deze reacties zijn betrokken bij de synthese van nucleotiden en aminozuren1. De aminozuren die foliumzuur nodig hebben voor de stofwisseling zijn methionine, cysteïne, serine, glycine en histidine. Foliumzuur fungeert ook als co-enzym bij de omzetting van methionine in homocysteïne. Voor de omzetting van methionine zijn ook vitamine B12 en B6 nodig. Een tekort aan foliumzuur of B12 kan dus leiden tot een verhoogd homocysteïnegehalte. Methionine, als S-adenylmethionine (SAM), dient als de donor van één koolstofeenheid om plaatsen in DNA, RNA, eiwitten en fosfolipiden te methyleren2. Het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting is afhankelijk van riboflavine (B3). Er zijn interacties op meerdere niveaus tussen de B-vitamines die nodig zijn voor de DNA-synthese3. Foliumzuur is nodig voor erytropoëse, dus een tekort aan foliumzuur leidt tot megaloblastaire anemie. Een adequate inname van foliumzuur via de voeding is van cruciaal belang voor DNA-reparatie en normale celgroei.

Wanneer er een tekort is aan foliumzuur in de voeding, is orale suppletie nodig. De dosering voor suppletie varieert per leeftijd en onderliggende aandoeningen. Voor de algemene bevolking wordt suppletie voor foliumzuurdeficiëntie gehandhaafd op een dosis van 0,4 mg/dag. Deze dosis kan worden verhoogd tot 0,8 mg/dag voor zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven. Bij niet-deficiënte personen voor zwangerschapsprofylaxe is de aanbevolen dosis 0,4 mg/dag tot 1 mg/dag. De aanbevolen hoeveelheid foliumzuur in de voeding is 400 µg/dag voor mannen en vrouwen en 600 µg/dag voor zwangere vrouwen. Vrouwen die borstvoeding geven, moeten 500 µg/dag foliumzuur uit hun voeding opnemen4. Bij alcoholisten en patiënten die een anticonvulsieve therapie ondergaan, kan het nodig zijn de dosering te verhogen.

Bij pediatrische patiënten varieert de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid per leeftijd. Voor kinderen van 1 tot 3 jaar bedraagt de ADH 150 µg/dag. Deze neemt toe tot 200 µg/dag voor kinderen van 4 tot 8 jaar en tot 300 µg/dag voor kinderen van 9 tot 13 jaar. Zuigelingen van moeders die borstvoeding geven, hebben geen extra supplementen met foliumzuur nodig als de voeding van de moeder voldoende foliumzuur bevat. Het gehalte aan foliumzuur in melk bleek 15,2 ng/mL te zijn in colostrum, 16,3 ng/mL in overgangsmelk, en 33,4 ng/mL in rijpe melk5. Voor zuigelingen die geen borstvoeding krijgen, is 65-80 µg foliumzuurequivalent in de voeding per dag nodig6. Overdreven doses foliumzuursuppletie worden niet aangemoedigd bij zwangere vrouwen. Foliumzuur doses hoger dan 5000 µg bij zwangere vrouwen zijn in verband gebracht met nadelige effecten, waaronder ademhalingsallergieën, vertraagde psychomotorische ontwikkeling, en insulineresistentie7, 8.

De foliumzuurspiegels zijn een probleem bij verschillende geneesmiddelen. Methotrexaat is een foliumzuur-antagonist en de therapie moet worden aangevuld met foliumzuur om de toxiciteit te verminderen. De therapie met methotrexaat wordt aangevuld met leucovorine. Leucovorin (folinezuur) is een vitamer van folinezuur en heeft zijn volledige vitamineactiviteit. Leucovorin wordt samen met methotrexaat gegeven om te voorkomen dat de cellen bijwerkingen van de therapie ondervinden9, 10. Het kan worden gebruikt bij kankerchemotherapie en voor patiënten die methotrexaat nemen voor reumatoïde artritis. Leucovorine wordt ook gebruikt in combinatie met 5-fluorouracil voor kankerchemotherapie. Het versterkt de effecten van 5-fluorouracil door remming van hetzelfde enzym waartegen 5-fluorouracil zich richt: thymidylate synthase11. Leucovorine wordt ook voorgeschreven met pyrimethamine en sulfadiazine om de effecten van de behandeling van cerebrale toxoplasmose te versterken12, 13. Van valproïnezuur, fenytoïne, carbamazepine, primidon en fenobarbital is bekend dat ze de foliumzuurspiegel verlagen14. Naast anticonvulsiva is ook van de antitumormiddelen aminopterine, pemetrexed, pralatrexaat en raltitrexed aangetoond dat ze de foliumzuurspiegel in serum verlagen15. Aanpassing van de dosering van foliumzuursuppletie kan noodzakelijk zijn bij zwangere vrouwen die anticonvulsiva gebruiken16. Eerdere onderzoeken toonden bezorgdheid over de interactie van orale anticonceptiva met foliumzuur. Sindsdien is de conclusie dat orale anticonceptiva geen invloed hebben op de foliumzuurspiegel17.

Neuraalbuisdefecten (NTD) als gevolg van een tekort aan foliumzuur zijn vastgesteld in talrijke gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Het is aangetoond dat suppletie, wanneer daarmee vóór de conceptie wordt begonnen, het risico van de eerste incidentie van NTD’s vermindert. Deze omvatten anencefalie en spina bifida. Anencefalie is de afwezigheid van de voorhersenen en het schedelgewelf. Spina bifida is het defect van de caudale pool. Spina bifida heeft verschillende klinische verschijnselen, waaronder spina bifida aperta (open), cystica, gesloten, of spina bifida met meer dan één wervel. Het is belangrijk op te merken dat NTD’s die geassocieerd worden met een tekort aan foliumzuur op zichzelf staan en niet geassocieerd worden met syndromen waarbij NTD’s een rol spelen18. Vrouwen met een geschiedenis van NTD’s in de familie hebben een hoger risico op het krijgen van kinderen met NTD’s. Daarom is preventie van het eerste optreden van NTD’s in een familie van het grootste belang. Daarom zijn preconceptionele adequate serumfolaatspiegels essentieel. Naast NTD’s is uit onderzoek gebleken dat suppletie met foliumzuur ook de kans op een kind met een te kleine zwangerschapsduur verkleint19. Aangeboren hartafwijkingen (CHD) worden ook in verband gebracht met een tekort aan foliumzuur. Onderzoeken hebben een verlaagd risico op hart- en vaatziekten aangetoond bij moeders met adequate multivitamine- en foliumzuursuppletie20.

NTD’s zijn in meerdere studies aangetoond dat ze te voorkomen zijn met foliumzuursuppletie vóór de conceptie. Daarom moeten alle vrouwen die waarschijnlijk zwanger zullen worden voldoende foliumzuur binnenkrijgen via hun voeding of via suppletie met orale tabletten21. Met periconceptionele suppletie wordt in dit geval bedoeld ten minste één maand voor de conceptie en twee maanden na de conceptie. Aangezien de embryogenese zeer vroeg in de zwangerschap betrokken is bij de sluiting van de neurale buis en de vorming van het hart, is vroegtijdige suppletie van essentieel belang. Dit vormt een probleem voor ongeplande zwangerschappen, aangezien de meeste vrouwen dan nog niet met prenatale supplementen zijn begonnen. Dit kan worden tegengegaan door verrijking van de voeding met foliumzuur om tekorten in de voeding te verhelpen22. Met dit in gedachten moet de nadruk worden gelegd op een adequaat serum foliumzuurgehalte bij alle vrouwen die waarschijnlijk zwanger zullen worden.

Foliumzuur verdient niet alleen aandacht van de medische gemeenschap vanwege zijn essentiële functies in het lichaam, maar het verdient ook aandacht vanwege zijn preventieve capaciteiten. Als NTD’s en CHD’s aanzienlijk kunnen worden teruggedrongen, dan moeten meer inspanningen worden geleverd voor publieke voorlichting over de voordelen en behoeften van foliumzuur. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór de conceptie worden voorgelicht over het belang van multivitaminen en foliumzuur. Zoals Benjamin Franklin al zei: “Een ons preventie is beter dan een pond zorg.”

Saneea Almas, MD

InfantRisk Center

1. Bailey L, Gregory JF., 3e. Folate metabolism and requirements. 1999;129(4):779782

2. Wagner C. Biochemical role of folate in cellular metabolism Bailey, L.B. eds Folate in Health and Disease; 23-42. New York, NY: Marcel Dekker; 1995.

3. Gerhard G, Duell, PB. Hoocysteïne en atherosclerose. 1999;10(5):417-428

4. Food and Nutrition Board IoM. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavine, Niacine, Vitamine B6, Folaat, Vitamine B12, Pantotheenzuur, Biotine, en Choline. Washington DC: National Academy Press; 1998:196-305.

5. Cooperman J, Dweck, HS., Newman, LJ., Garbarino, C., Lopez, R. Het folaat in menselijke melk. 1982;36(4):576-580

6. Bailey L. Dietary reference intakes for folate: the debut of dietary folate equivalents. 1998;56(10):294-299

7. Burdge GL, KA. Foliumzuursuppletie in de zwangerschap: zitten er duivels in de details? 2012;108:1924-1930

8. Valera-Grand D ea. Foliumzuursupplementen tijdens de zwangerschap en de psychomotorische ontwikkeling van het kind na het eerste levensjaar. 2014;168(11):e142611

9. Keshava C, Keshava, N., Whong, W., Nath, J., Ong, T. Inhibitie van methotreate-geïnduceerde chromoschade door folinezuur in V79-cellen. 1998;397(2):221-228

10. McGuire B, Sia, L., Leese, P., Gutierrez, M., Stokstad, E. Pharmakokinetics of leucovorin calcium after intravenous, intramuscular, and oral administration. 1988;7(1):52-58

11. Moran R, Keyomarsi, K. Biochemical rationale for the synergism of 5-fluorouracil and folinic acid. 1987;5:159-163

12. van der Ven A, et al. Anti-toxoplasma effect van pyrimethamine, trimethoprim en sulfonamiden alleen en in combinatie: implicaties voor de therapie. 1996;38:75-80

13. Van Delden C, Hirschel, B. Folinezuursupplementen bij pyrimethamine-sulfadiazine voor Toxoplasma-encefalitis zijn geassocieerd met een beter resultaat. 1996;173:1294-1295

14. Morrell M. Foliumzuur en epilepsie. 2002;2:31-34

15. Desmoulin S, Wang, L., Polin, L., et al. Functioneel verlies van gereduceerde folaatdrager verhoogt de antitumoractiviteiten van nieuwe antifolaten met selectieve opname door de proton-gekoppelde folaattransporter. 2012;2(4):591-600

16. Battino D, Tomson, T. Beheer van epilepsie tijdens de zwangerschap. 2007;67(2727-2746)

17. Wilson S, Bivins, BN., Russell, KA., Bailey, LB. Gebruik van orale anticonceptie: invloed op foliumzuur, vitamine B(6), en vitamine B(1)(2) status. 2011;69(10):572-583

18. Czeizel A, Dudas, I. Prevention of the first occurance of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. Dec 24 1992;327:1832-1835

19. Hodgetts V, Morris, RK., Francis, A., Gardosi, J., Ismail, KM. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis. 2015;122:478-490

20. van Beynum I, Kapusta, L., Bakker, MK., den Heijer, M., Blom, HJ., de Walle, HE. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case -control study in the northern Netherlands. 2010;31(4):464-471

21. Ray JG, Singh, G. en Burrows, RF. Evidence for suboptimal use of periconceptional folic acid supplements globally. 2004;111:399-408

22. Bestwick JH, W., Morris, JK. , Wald, NJ. Prevention of Neural Tube Defects: A Cross-Sectional Study of the Uptake of Folic Acid Supplementation in Nearly Half Million Women. Rosendeld CS, ed. 2014;9(2):e89354