Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen is gecontra-indiceerd:

Cisapride: Er zijn meldingen geweest van cardiale voorvallen waaronder torsade de pointes bij patiënten aan wie fluconazol en cisapride gelijktijdig werden toegediend. Uit een gecontroleerde studie bleek dat gelijktijdige toediening van fluconazol 200 mg eenmaal daags en cisapride 20 mg viermaal daags een significante stijging van de cisapride plasmaspiegel en verlenging van het QT-interval opleverde. Gelijktijdige behandeling met fluconazol en cisapride is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Terfenadine: Vanwege het optreden van ernstige hartritmestoornissen secundair aan verlenging van het QTc-interval bij patiënten die azole antischimmelmiddelen in combinatie met terfenadine krijgen, zijn interactiestudies uitgevoerd. Eén onderzoek met een dagelijkse dosis van 200 mg fluconazol toonde geen verlenging van het QTc-interval aan. Een ander onderzoek met een dagelijkse dosis van 400 mg en 800 mg fluconazol toonde aan dat fluconazol in doses van 400 mg per dag of meer de plasmaspiegels van terfenadine aanzienlijk verhoogt wanneer het gelijktijdig wordt ingenomen. Het gecombineerd gebruik van fluconazol in doses van 400 mg of meer met terfenadine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). De gelijktijdige toediening van fluconazol in doses lager dan 400 mg per dag met terfenadine dient zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Astemizol: Gelijktijdige toediening van fluconazol met astemizol kan de klaring van astemizol verminderen. De resulterende verhoogde plasmaconcentraties van astemizol kunnen leiden tot QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en astemizol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Pimozide: Hoewel niet onderzocht in vitro of in vivo, kan gelijktijdige toediening van fluconazol met pimozide resulteren in remming van het pimozide metabolisme. Verhoogde pimozide plasmaconcentraties kunnen leiden tot QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en pimozide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Quinidine: Hoewel niet onderzocht in vitro of in vivo, kan gelijktijdige toediening van fluconazol met kinidine resulteren in remming van het kinidinemetabolisme. Het gebruik van kinidine is in verband gebracht met QT-verlenging en zeldzame voorvallen van torsade de pointes. Gelijktijdige toediening van fluconazol en kinidine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Erytromycine: Gelijktijdig gebruik van fluconazol en erytromycine kan het risico op cardiotoxiciteit (verlengd QT-interval, torsades de pointes) en dientengevolge plotse hartdood verhogen. Gelijktijdige toediening van fluconazol en erytromycine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen kan niet worden aanbevolen:

Halofantrine: Fluconazol kan de plasmaconcentratie van halofantrine verhogen als gevolg van een remmend effect op CYP3A4. Gelijktijdig gebruik van fluconazol en halofantrine kan het risico op cardiotoxiciteit (verlengd QT-interval, torsades de pointes) en dientengevolge plotselinge hartdood verhogen. Deze combinatie moet worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik dat met voorzichtigheid moet worden gebruikt:

Amiodaron: gelijktijdige toediening van fluconazol met amiodaron kan de QT-verlenging verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer beide geneesmiddelen worden gecombineerd, met name bij hoge doses fluconazol (800 mg).

Gelijktijdig gebruik van de volgende andere geneesmiddelen leidt tot voorzorgsmaatregelen en dosisaanpassingen:

Het effect van andere geneesmiddelen op fluconazol

Hydrochloorthiazide: In een farmacokinetisch interactieonderzoek verhoogde gelijktijdige toediening van meervoudige doses hydrochloorthiazide aan gezonde vrijwilligers die fluconazol kregen, de plasmaconcentraties van fluconazol met 40%. Een effect van deze omvang zou geen wijziging van het fluconazoldoseringsschema nodig moeten maken bij personen die gelijktijdig diuretica krijgen.

Rifampicine: Gelijktijdige toediening van fluconazol en rifampicine resulteert in een 25% afname van de AUC en een 20% kortere halfwaardetijd van fluconazol. Bij patiënten die gelijktijdig rifampicine krijgen, moet een verhoging van de fluconazoldosis worden overwogen.

Interactiestudies hebben aangetoond dat wanneer oraal fluconazol gelijktijdig wordt toegediend met voedsel, cimetidine, antacida of na totale lichaamsbestraling voor beenmergtransplantatie, er geen klinisch significante verslechtering van de fluconazoolabsorptie optreedt.

Het effect van fluconazol op andere geneesmiddelen

Fluconazol is een matige remmer van cytochroom P450 (CYP) isoenzym 2C9 en een matige remmer van CYP3A4. Fluconazol is ook een sterke remmer van het isozyme CYP2C19.Naast de hieronder vermelde waargenomen/gedocumenteerde interacties bestaat er een risico op verhoogde plasmaconcentratie van andere verbindingen die worden gemetaboliseerd door CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 bij gelijktijdige toediening met fluconazol. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het gebruik van deze combinaties en moeten de patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd. Het enzymremmende effect van fluconazol houdt 4-5 dagen na staken van de fluconazolbehandeling aan vanwege de lange halfwaardetijd van fluconazol (Zie rubriek 4.3)

Alfentanil: In een onderzoek werd een vermindering van de klaring en het distributievolume waargenomen, evenals een verlenging van de T½ van alfentanil na gelijktijdige behandeling met fluconazol. Tijdens de gelijktijdige behandeling met fluconazol (400 mg) en intraveneuze alfentanil (20 μg/kg) bij gezonde vrijwilligers is de AUC 10 van alfentanil 2-voudig toegenomen. Een mogelijk werkingsmechanisme is de remming door fluconazol van CYP3A4.

Doseringsaanpassing van alfentanil kan noodzakelijk zijn.

Amitriptyline, nortriptyline: Fluconazol verhoogt het effect van amitriptyline en nortriptyline. 5- nortriptyline en/of S-amitriptyline kunnen worden gemeten bij aanvang van de combinatietherapie en na een week. De dosering van amitriptyline/nortriptyline dient zo nodig te worden aangepast.

Amphotericine B: Gelijktijdige toediening van fluconazol en amphotericine B bij geïnfecteerde normale en immunosuppressieve muizen liet de volgende resultaten zien: een klein additief antischimmeleffect bij systemische infectie met C. albicans, geen interactie bij intracraniële infectie met Cryptococcus neoformans, en antagonisme van de twee middelen bij systemische infectie met A.fumigatus. De klinische betekenis van de resultaten verkregen in deze studies is onbekend.

Anticoagulantia: In post-marketing ervaring, zoals met andere azool antischimmelmiddelen, zijn bloedingsgebeurtenissen (blauwe plekken, epistaxis, gastro-intestinale bloedingen, hematurie en melena) gemeld, in associatie met stijgingen in protrombinetijd bij patiënten die fluconazol gelijktijdig met warfarine kregen. Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol en warfarine werd de protrombinetijd tot 2-voudig verlengd, waarschijnlijk als gevolg van een remming van het warfarinemetabolisme via CYP2C9.

Bij patiënten die cumarine-type of indanedione anticoagulantia gelijktijdig met fluconazol krijgen, dient de protrombinetijd zorgvuldig te worden gecontroleerd. Dosisaanpassing van het anticoagulans kan noodzakelijk zijn.

Benzodiazepinen (kortwerkend), d.w.z. midazolam, triazolam: Na orale toediening van midazolam resulteerde fluconazol in een aanzienlijke toename van de midazolamconcentraties en psychomotorische effecten. Gelijktijdige inname van fluconazol 200 mg en midazolam 7,5 mg oraal verhoogde de AUC en de halfwaardetijd van midazolam met respectievelijk het 3,7-voudige en het 2,2-voudige. Fluconazol 200 mg per dag, gelijktijdig toegediend met triazolam 0,25 mg oraal, verlengde de triazolam AUC en halfwaardetijd met respectievelijk het 4,4-voudige en het 2-,3-voudige. Er zijn versterkte en verlengde effecten van triazolam waargenomen bij gelijktijdige behandeling met fluconazol. Indien gelijktijdige benzodiazepinetherapie noodzakelijk is bij patiënten die met fluconazol worden behandeld, moet worden overwogen de benzodiazepinedosering te verlagen en moeten de patiënten op passende wijze worden gecontroleerd.

Carbamazepine: Fluconazol remt het metabolisme van carbamazepine en er is een stijging van het serumcarbamazepine met 30% waargenomen. Er bestaat een risico op het ontwikkelen van carbamazepinetoxiciteit. Doseringsaanpassing van carbamazepine kan noodzakelijk zijn afhankelijk van de concentratiemetingen/effect.

Calciumkanaalblokkers: Bepaalde dihydropyridine calciumkanaalantagonisten (nifedipine, isradipine, amlodipine, verapamil en felodipine) worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Fluconazol heeft het vermogen om de systemische blootstelling van de calciumkanaalantagonisten te verhogen. Frequente controle op bijwerkingen wordt aanbevolen.

Celecoxib: Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol (200mg per dag) en celecoxib (200mg) stegen de celecoxib Cmax en AUC met 68% en 134%, respectievelijk. De helft van de celecoxib-dosis kan nodig zijn in combinatie met fluconazol.

Cyclofosfamide: combinatietherapie met cyclofosfamide en fluconazol resulteert in een stijging van serumbilirubine en serumcreatinine. De combinatie kan worden gebruikt met verhoogde aandacht voor het risico van verhoogd serumbilirubine en serumcreatinine.

Fentanyl: Eén fataal geval van mogelijke fentanyl fluconazol interactie werd gemeld. De auteur oordeelde dat de patiënt overleed aan fentanyl-intoxicatie. Verder werd in een gerandomiseerde cross-overstudie met twaalf gezonde vrijwilligers aangetoond dat fluconazol de eliminatie van fentanyl aanzienlijk vertraagde.

Een verhoogde fentanylconcentratie kan leiden tot ademhalingsdepressie. Patiënten moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden voor het mogelijke risico van ademhalingsdepressie. Doseringsaanpassing van fentanyl kan noodzakelijk zijn.

HMG-CoA-reductaseremmers: Het risico op myopathie en rhabdomyolyse neemt toe wanneer fluconazol gelijktijdig wordt toegediend met HMG-CoA-reductaseremmers die via CYP3A4 worden gemetaboliseerd, zoals atorvastatine en simvastatine of via CYP2C9, zoals fluvastatine. Indien gelijktijdige behandeling noodzakelijk is, moet de patiënt worden geobserveerd op symptomen van myopathie en rhabdomyolysis en moet creatininekinase worden gecontroleerd. HMG-CoA-reductaseremmers moeten worden gestaakt als een duidelijke stijging van creatininekinase wordt waargenomen of als myopathie/rhabdomyolyse wordt gediagnosticeerd of vermoed.

Olaparib: Matige remmers van CYP3A4 zoals fluconazol verhogen de plasmaconcentraties van olaparib; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen. Als de combinatie niet kan worden vermeden, beperk dan de dosis olaparib tot 200 mg tweemaal daags.

Immunosuppressoren (d.w.z. ciclosporine, everolimus, sirolimus en tacrolimus):

Ciclosporine: Fluconazol verhoogt de concentratie en AUC van ciclosporine aanzienlijk. Tijdens gelijktijdige behandeling met fluconazol 200 mg per dag en ciclosporine (2,7 mg/kg/dag) was er een 1,8-voudige toename van de AUC van ciclosporine. Deze combinatie kan worden gebruikt door de dosering van ciclosporine te verlagen afhankelijk van de ciclosporineconcentratie.

Everolimus: Hoewel niet in vivo of in vitro onderzocht, kan fluconazol de serumconcentraties van everolimus verhogen door remming van CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazol verhoogt de plasmaconcentraties van sirolimus vermoedelijk door remming van het metabolisme van sirolimus via CYP3A4 en P-glycoproteïne. Deze combinatie kan worden gebruikt met een aanpassing van de dosering van sirolimus, afhankelijk van de effect-/concentratiemetingen.

Tacrolimus: Fluconazol kan de serumconcentraties van oraal toegediend tacrolimus tot 5 maal verhogen als gevolg van remming van het tacrolimusmetabolisme via CYP3A4 in de darmen. Er zijn geen significante farmacokinetische veranderingen waargenomen wanneer tacrolimus intraveneus wordt toegediend.

Verhoogde tacrolimusspiegels zijn in verband gebracht met nefrotoxiciteit. De dosering van oraal toegediend tacrolimus moet worden verlaagd afhankelijk van de tacrolimusconcentratie.

Losartan: Fluconazol remt het metabolisme van losartan tot de actieve metaboliet (E-31 74) die verantwoordelijk is voor het grootste deel van het angiotensine II-receptorantagonisme dat optreedt tijdens de behandeling met losartan. Patiënten moeten hun bloeddruk voortdurend laten controleren.

Methadon: Fluconazol kan de serumconcentratie van methadon verhogen. Aanpassing van de dosering van methadon kan noodzakelijk zijn.

Non-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen: De Cmax en AUC van flurbiprofen was verhoogd met respectievelijk 23% en 81% bij gelijktijdige toediening met fluconazol in vergelijking met toediening van flurbiprofen alleen. Evenzo was de Cmax en AUC van het farmacologisch actieve isomeer (S-(+)- ibuprofen) verhoogd met 15% en 82%, respectievelijk, wanneer fluconazol werd toegediend met racemische ibuprofen (400mg) in vergelijking met toediening van racemische ibuprofen alleen.

Hoewel niet specifiek onderzocht, heeft fluconazol de potentie om de systemische blootstelling of andere NSAID’s die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd (bijv. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac) te verhogen. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit gerelateerd aan NSAID’s wordt aanbevolen. Aanpassing van de dosering van NSAID’s kan nodig zijn.

Phenytoïne: Fluconazol remt het levermetabolisme van fenytoïne. Gelijktijdige herhaalde toediening van 200 mg fluconazol en 250 mg fenytoïne intraveneus, veroorzaakte een toename van de fenytoïne AUC24 met 75% en Cmin met 128%.Bij gelijktijdige toediening dienen de serum fenytoïneconcentratieniveaus te worden gecontroleerd om fenytoïne toxiciteit te voorkomen.

Prednison: Er is een casus gemeld dat een levertransplantatiepatiënt behandeld met prednison acute bijnierschorsinsufficiëntie ontwikkelde toen een drie maanden durende therapie met fluconazol werd gestaakt. Het staken van fluconazol veroorzaakte vermoedelijk een verhoogde CYP3A4-activiteit die leidde tot een verhoogd metabolisme van prednison. Patiënten die langdurig worden behandeld met fluconazol en prednison moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijnierschorsinsufficiëntie wanneer fluconazol wordt gestaakt.

Rifabutine: Fluconazol verhoogt de serumconcentraties van rifabutine, wat leidt tot verhoging van de AUC van rifabutine tot 80%. Er zijn meldingen geweest van uveïtis bij patiënten aan wie fluconazol en rifabutine gelijktijdig werden toegediend. Bij combinatietherapie moet rekening worden gehouden met symptomen van rifabutinetoxiciteit.

Saquinavir: Fluconazol verhoogt de AUC en Cmax van saquinavir met respectievelijk ongeveer 50% en 55%, als gevolg van remming van het levermetabolisme van saquinavir door CYP3A4 en remming van P-glycoproteïne. Interactie met saquinavir/ritonavir is niet onderzocht en zou meer uitgesproken kunnen zijn. Aanpassing van de dosering van saquinavir kan noodzakelijk zijn.

Sulfonylureas: Van fluconazol is aangetoond dat het de serumhalfwaardetijd verlengt van gelijktijdig toegediende orale sulfonylureas (bijv. chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) bij gezonde vrijwilligers.

Tijdens gelijktijdige toediening wordt een frequente controle van de bloedglucose en een passende verlaging van de sulfonylureumdosering aanbevolen.

Theofylline: In een placebogecontroleerde interactiestudie resulteerde de toediening van fluconazol 200mg gedurende 14 dagen in een daling van 18% in de gemiddelde plasmaklaring van theofylline. Patiënten die een hoge dosis theofylline krijgen of die anderszins een verhoogd risico lopen op theofylline-toxiciteit dienen tijdens het gebruik van fluconazol te worden geobserveerd op tekenen van theofylline-toxiciteit. De therapie moet worden aangepast als zich tekenen van toxiciteit ontwikkelen.

Tofacitinib: Blootstelling van tofacitinib is verhoogd wanneer tofacitinib gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die resulteren in zowel matige remming van CYP3A4 als sterke remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol). Daarom wordt aanbevolen om de dosis tofacitinib te verlagen tot 5 mg eenmaal daags wanneer het met deze geneesmiddelen wordt gecombineerd.

Vinca-alkaloïden: Hoewel niet onderzocht, kan fluconazol de plasmaspiegels van de vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) verhogen en leiden tot neurotoxiciteit, wat mogelijk het gevolg is van een remmend effect op CYP3A4.

Vitamine A: op grond van een gevalsbeschrijving bij één patiënt die combinatietherapie kreeg met all-trans-retinoïnezuur (een zure vorm van vitamine A) en fluconazol, zijn er CNS-gerelateerde bijwerkingen ontstaan in de vorm van pseudotumor cerebri, die verdween na het staken van de fluconazolbehandeling. Deze combinatie kan worden gebruikt, maar er dient rekening te worden gehouden met de incidentie van CNS-gerelateerde bijwerkingen.

Voriconazol: (CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-remmer): Gelijktijdige toediening van oraal voriconazol (400 mg Q12h gedurende 1 dag, vervolgens 200 mg Q12h gedurende 2,5 dag) en oraal fluconazol (400 mg op dag 1, vervolgens 200 mg Q24h gedurende 4 dagen) aan 8 gezonde mannelijke proefpersonen resulteerde in een toename van de Cmax en AUCτ van voriconazol met respectievelijk gemiddeld 57% (90% CI: 20%, 107%) en 79% (90% CI: 40%, 128%). De verlaagde dosis en/of frequentie van voriconazol en fluconazol die dit effect zouden opheffen, zijn niet vastgesteld. Controle op met voriconazool geassocieerde bijwerkingen wordt aanbevolen als voriconazool sequentieel na fluconazool wordt gebruikt.

Zidovudine: Fluconazol verhoogt de Cmax en AUC van zidovudine met respectievelijk 84% en 74%, als gevolg van een afname van de orale zidovudineklaring met ongeveer 45%. De halfwaardetijd van zidovudine werd eveneens met ongeveer 128% verlengd na combinatietherapie met fluconazol. Patiënten die deze combinatie krijgen, moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van zidovudine-gerelateerde bijwerkingen. Doseringsverlaging van zidovudine kan worden overwogen.

Azithromycine: In een open-label, gerandomiseerd, drieweg cross-over onderzoek bij 18 gezonde proefpersonen werd het effect van een enkele orale dosis van 1200 mg azithromycine op de farmacokinetiek van een enkele orale dosis van 800 mg fluconazol beoordeeld, evenals de effecten van fluconazol op de farmacokinetiek van azithromycine. Er was geen significante farmacokinetische interactie tussen fluconazol en azithromycine.

Oraale anticonceptiva: Er zijn twee farmacokinetische studies met een gecombineerd oraal anticonceptivum uitgevoerd met meervoudige doses fluconazol. Er waren geen relavante effecten op de hormoonspiegel in de studie met 50 mg fluconazol, terwijl bij 200 mg per dag de AUC’s van ethinyloestradiol en levonorgestrel met respectievelijk 40% en 24% waren verhoogd. Het is dus onwaarschijnlijk dat meervoudig gebruik van fluconazol bij deze doses een effect heeft op de werkzaamheid van het gecombineerde orale anticonceptivum.

Ivacaftor: Gelijktijdige toediening met ivacaftor, een cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator, verhoogde de blootstelling aan ivacaftor met het 3-voudige en de blootstelling aan hydroxymethyl-ivacaftor (M1) met het 1,9-voudige. Een verlaging van de ivacaftor-dosis tot 150 mg eenmaal daags wordt aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig matige CYP3A-remmers gebruiken, zoals fluconazol en erytromycine.