Samenvattend blad: Diazepam

1 mg

2.5 – 5 mg

5 – 15 mg

15 – 30 mg

30 mg +

4 – 8 uur

20 – 40 minuten

60 – 90 minuten

12 – 36 uur

DisCLAIMER: De doseringsinformatie van PW is uitsluitend voor educatieve doeleinden verzameld bij gebruikers en bronnen. Het is geen aanbeveling en dient bij andere bronnen te worden geverifieerd op nauwkeurigheid.

Diazepam
Chemische nomenclatuur
Algemene namen	Valium, Diastat, “Moeders kleine helper”, Apaurin
Substitutieve naam	Diazepam
Systematische naam	7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-men
Klasse
Psychoactieve klasse	Depressivum
Chemische klasse	Benzodiazepine
Wijze van toediening
WAARSCHUWING: Begin altijd met lagere doses vanwege verschillen in individueel lichaamsgewicht, tolerantie, metabolisme en persoonlijke gevoeligheid. Zie de rubriek Verantwoord gebruik.		⇣ Oraal		Dosering		Drempel	Licht	Gewoon	Sterk	Zwaar	Duration		Total	Onset	Piek	Nabewerking
Interacties

Diazepam (ook bekend als Valium) is een depressieve stof van de benzodiazepineklasse. Het werkingsmechanisme is het versterken van de werking van de remmende neurotransmitter GABA.

Diazepam werd in 1955 gepatenteerd door het farmaceutische bedrijf Hoffman-La Roche. Sinds de introductie in 1963 is het een van de meest voorgeschreven medicijnen ter wereld. Het wordt algemeen gebruikt voor de behandeling van een breed scala van aandoeningen, waaronder angst, paniekaanvallen, slapeloosheid, toevallen, spierspasmen, en rusteloze benen syndroom. Diazepam is een kerngeneesmiddel in de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie, de minimale medische behoeften voor een basisgezondheidszorgsysteem.

Subjectieve effecten zijn onder meer onderdrukking van angst, sedatie en spierontspanning. Diazepam heeft een snel begin van werking in vergelijking met andere benzodiazepinen. Over het algemeen wordt echter aangenomen dat het minder recreatieve effecten heeft in vergelijking met benzodiazepinen zoals clonazepam (Klonopin) en alprazolam (Xanax).

Diazepam wordt beschouwd als een middel met een lage toxiciteit. Het heeft echter een matig misbruikpotentieel en leidt bij langdurig gebruik tot lichamelijke en psychische afhankelijkheid. Bovendien kan het bijdragen tot de dood door ademhalingsdepressie in combinatie met alcohol, opiaten en andere depressiva. Het wordt ten zeerste aangeraden om schadebeperkende praktijken toe te passen bij het gebruik van deze stof.

Opgemerkt moet worden dat het plotseling stoppen met benzodiazepinen potentieel gevaarlijk of levensbedreigend kan zijn voor personen die gedurende langere perioden regelmatig gebruiken, soms resulterend in epileptische aanvallen of de dood. Het wordt ten zeerste aanbevolen om de dosis te verminderen door de dagelijkse hoeveelheid gedurende een langere periode geleidelijk te verminderen in plaats van abrupt te stoppen.

Diazepam is gevonden in verschillende plantaardige en dierlijke organismen en is verondersteld van natuurlijke oorsprong te zijn.

Geschiedenis en cultuur

Na chloordiazepoxide (Librium), dat in 1960 voor gebruik werd goedgekeurd, was diazepam het tweede benzodiazepine dat werd uitgevonden door Leo Sternbach van het farmaceutische bedrijf Hoffman-La Roche. Diazepam, dat in 1963 op de markt werd gebracht als een verbeterde versie van Librium, werd ongelooflijk populair en overtrof al snel de verkoopcijfers van Librium, wat Roche hielp een reus in de farmaceutische industrie te worden. Na dit eerste succes begonnen andere farmaceutische bedrijven andere benzodiazepinederivaten te introduceren.

De benzodiazepinen werden populair onder medici als een verbetering ten opzichte van barbituraten, die een betrekkelijk smalle therapeutische index hebben, en veel sedatiever zijn bij therapeutische doses. De benzodiazepinen zijn ook veel minder gevaarlijk; een overdosis diazepam leidt zelden tot de dood, behalve in gevallen waarin het samen met grote hoeveelheden andere depressiva (zoals alcohol of opioïden) wordt ingenomen. Benzodiazepine medicijnen zoals diazepam hadden aanvankelijk brede publieke steun, maar na verloop van tijd veranderde de mening in één van groeiende kritiek en roep om beperkingen op het voorschrijven ervan.

Diazepam, op de markt gebracht door Roche met behulp van een reclamecampagne bedacht door het William Douglas McAdams Agency onder leiding van Arthur Sackler, was van 1969 tot 1982 het best verkochte farmaceutische middel in de Verenigde Staten, met een jaarlijkse piekverkoop in 1978 van 2,3 miljard Valium tabletten. Terwijl psychiaters diazepam blijven voorschrijven voor de kortdurende verlichting van angst, heeft de neurologie het voortouw genomen in het voorschrijven van diazepam voor de palliatieve behandeling van bepaalde vormen van epilepsie en spastische activiteit.

Chemie

Diazepam is een geneesmiddel uit de benzodiazepine klasse. Benzodiazepine-geneesmiddelen bevatten een benzeenring die versmolten is met een diazepinering, een ring met zeven leden waarvan de twee stikstofbestanddelen zich op R1 en R4 bevinden. Aan R1 is diazepam gesubstitueerd met een methylgroep. Voorts is de benzodiazepine-ring bij R5 gebonden aan een aromatische fenylring. De benzylring van de bicyclische kern is aan R7 gesubstitueerd met een chloorgroep. Diazepam bevat ook een zuurstofgroep die dubbel gebonden is aan R2 van zijn diazepine ring om een keton te vormen. Deze zuurstofsubstitutie op R2 wordt gedeeld met andere benzodiazepine geneesmiddelen met het achtervoegsel -azepam.

Diazepam is een 1,4-benzodiazepine. Diazepam komt voor als vaste witte of gele kristallen met een smeltpunt van 131,5 tot 134,5 °C. Het is reukloos en heeft een licht bittere smaak. e pH van diazepam is neutraal (d.w.z., pH = 7). Als gevolg van additieven zoals benzoëzuur/benzoaat in de injecteerbare vorm. Diazepam kan in kunststoffen absorberen, zodat vloeibare preparaten niet in plastic flesjes of spuiten e.d. bewaard mogen worden. Als zodanig kan het uitlogen in de plastic zakken en slangen die voor intraveneuze infusies worden gebruikt. De absorptie blijkt van verschillende factoren afhankelijk te zijn, zoals temperatuur, concentratie, stroomsnelheid en slanglengte. Diazepam mag niet worden toegediend als zich een neerslag heeft gevormd dat niet oplost.

Farmacologie

Diazepam is een langwerkend “klassiek” benzodiazepine.Benzodiazepinen werken via micromolaire benzodiazepine-bindingsplaatsen als calciumkanaalblokkers en remmen aanzienlijk depolarisatie-gevoelige calciumopname in zenuwcelpreparaten van ratten. Diazepam remt de afgifte van acetylcholine in hippocampale synaptosomen van de muis. Dit is vastgesteld door het meten van natrium-afhankelijke choline-opname met hoge affiniteit in muizenhersencellen in vitro, na voorbehandeling van de muizen met diazepam in vivo. Dit kan een rol spelen bij de verklaring van de anticonvulsieve eigenschappen van diazepam.

Benzodiazepinen zijn positieve allosterische modulatoren van de GABA type A receptoren (GABAA). De GABAA-receptoren zijn ligand-gated chloride-selectieve ionenkanalen die worden geactiveerd door GABA, de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen. Binding van benzodiazepinen aan dit receptorcomplex bevordert de binding van GABA, dat op zijn beurt de totale geleiding van chloride-ionen over het neuronale celmembraan verhoogt. Deze verhoogde instroom van chloride-ionen hyperpolariseert het membraanpotentiaal van het neuron. Als gevolg daarvan wordt het verschil tussen rustpotentiaal en drempelpotentiaal groter en is vuren minder waarschijnlijk. Als gevolg hiervan wordt de opwinding van de corticale en limbische systemen in het centrale zenuwstelsel verminderd.

De GABAA-receptor is een heteromeer bestaande uit vijf subeenheden, waarvan de meest voorkomende twee α’s, twee β’s, en één γ (α2β2γ) zijn. Voor elke subeenheid bestaan er vele subtypes (α1-6, β1-3, en γ1-3). GABAA-receptoren met de α1-subeenheid mediëren de sedatieve, de anterograde amnesische, en gedeeltelijk de anticonvulsieve effecten van diazepam. GABAA-receptoren die α2 bevatten, mediëren de anxiolytische werking en in hoge mate de myorelaxerende effecten. GABAA-receptoren die α3 en α5 bevatten, dragen ook bij tot de myorelaxerende werking van benzodiazepinen, terwijl is aangetoond dat GABAA-receptoren die de α5-subeenheid bevatten, de temporele en ruimtelijke geheugeneffecten van benzodiazepinen moduleren.

Diazepam is niet het enige geneesmiddel dat zich op deze GABAA-receptoren richt. Geneesmiddelen zoals flumazenil binden ook aan GABAA om hun effecten te induceren. Diazepam lijkt in te werken op gebieden van het limbisch systeem, de thalamus en de hypothalamus, waardoor anxiolytische effecten worden opgewekt. Benzodiazepine medicijnen, waaronder diazepam, verhogen de remmende processen in de hersenschors.

Benzodiazepinen produceren een verscheidenheid aan effecten door te binden aan de benzodiazepine receptor site en de efficiëntie en effecten van de neurotransmitter gamma aminoboterzuur (GABA) te vergroten door in te werken op zijn receptoren. Aangezien deze receptor de meest voorkomende remmende receptor in de hersenen is, leidt de modulatie ervan tot de kalmerende (of rustgevende) effecten van diazepam op het zenuwstelsel. De anticonvulsieve eigenschappen van benzodiazepinen kunnen geheel of gedeeltelijk te wijten zijn aan binding aan spanningsafhankelijke natriumkanalen in plaats van aan benzodiazepine receptoren.

Subjectieve effecten

Disclaimer: De hieronder vermelde effecten citeren de Subjective Effect Index (SEI), een onderzoeksliteratuur gebaseerd op anekdotische rapporten en de persoonlijke ervaringen van PsychonautWiki bijdragers. Als gevolg daarvan moeten ze worden beschouwd met een gezonde mate van scepsis. Het is de moeite waard om op te merken dat deze effecten niet noodzakelijkerwijs op een voorspelbare of betrouwbare manier optreden, hoewel hogere doses meer kans hebben om het volledige spectrum van effecten te induceren. Ook bijwerkingen worden veel waarschijnlijker bij hogere doses en kunnen verslaving, ernstig letsel of de dood omvatten.

Ervaringsverslagen

Anecdotische verslagen die de effecten van deze verbinding binnen onze ervaringsindex beschrijven zijn onder andere:

• Ervaring:40mg Zolpidem / 20mg Diazepam – Gelieve dit niet te doen
• Ervaring:Diazepam (20/10mg, oraal) – Comfortabel dronken

Aanvullende ervaringsverslagen kunnen hier gevonden worden:

• Erowid Ervaringskluizen: Diazepam

Toxiciteit en schadepotentieel

Radarplot met relatieve lichamelijke schade, sociale schade en afhankelijkheid van benzodiazepinen in vergelijking met andere drugs.

Diazepam heeft een lage toxiciteit in verhouding tot de dosis. Het is echter potentieel dodelijk wanneer het wordt gemengd met depressiva zoals alcohol of opioïden.

Het wordt sterk aanbevolen om bij het gebruik van deze stof schadebeperkende praktijken toe te passen, zoals volumetrische dosering, om ervoor te zorgen dat de beoogde dosis wordt toegediend.

Dodelijke dosis

De orale LD50 (dodelijke dosis bij 50% van de bevolking) van diazepam is 720 mg/kg bij muizen en 1240 mg/kg bij ratten. D.J. Greenblatt en collega’s rapporteerden in 1978 over twee patiënten die 500 en 2000 mg diazepam hadden ingenomen, in matig diepe coma’s raakten, en binnen 48 uur werden ontslagen zonder noemenswaardige complicaties ondanks hoge concentraties diazepam en zijn metabolieten esmethyldiazepam, oxazepam, en temazepam (volgens monsters genomen in het ziekenhuis en als follow-up).

Hoewel een overdosis diazepam bij een eenmalige inname meestal niet dodelijk is, wordt een overdosis beschouwd als een medische noodsituatie en vereist deze over het algemeen de onmiddellijke aandacht van medisch personeel. Het tegengif voor een overdosis diazepam (of een andere benzodiazepine) is flumazenil (Anexate). Dit geneesmiddel wordt alleen gebruikt in gevallen met ernstige ademhalingsdepressie of cardiovasculaire complicaties. Omdat flumazenil een kortwerkend middel is en de effecten van diazepam dagenlang kunnen aanhouden, kunnen meerdere doses flumazenil nodig zijn. Kunstmatige beademing en stabilisatie van de cardiovasculaire functies kunnen eveneens noodzakelijk zijn.

Tolerantie en verslavingspotentieel

Diazepam is zeer lichamelijk en psychisch verslavend.

Tolerantie ontwikkelt zich voor de sedatief-hypnotische effecten binnen een paar dagen van continu gebruik. Na staken keert de tolerantie in 7-14 dagen terug naar de basislijn. In bepaalde gevallen kan dit echter aanzienlijk langer duren op een wijze die evenredig is met de duur en intensiteit van iemands langdurige gebruik.

Onttrekkingsverschijnselen of rebound-symptomen kunnen optreden na abrupt stoppen met het gebruik na een paar weken of langer van gestage dosering, en kunnen een geleidelijke dosisvermindering noodzakelijk maken. Voor meer informatie over het gecontroleerd afbouwen van benzodiazepinen, zie deze gids.

Benzodiazepine staken is berucht moeilijk; het is potentieel levensbedreigend voor personen die regelmatig gebruiken om het gebruik te staken zonder hun dosis over een periode van weken af te bouwen. Er is een verhoogd risico op hypertensie, toevallen en overlijden. Geneesmiddelen die de aanvalsdrempel verlagen, zoals tramadol, moeten tijdens de ontwenning worden vermeden.

Diazepam vertoont kruistolerantie met alle benzodiazepinen, wat betekent dat na gebruik alle benzodiazepinen een verminderd effect hebben.

Overdosis

Benzodiazepine-overdosering kan optreden wanneer een benzodiazepine in extreem grote hoeveelheden wordt ingenomen of gelijktijdig met andere depressiva. Dit is vooral gevaarlijk met andere GABA-erge depressiva zoals barbituraten en alcohol, omdat ze op een vergelijkbare manier werken, maar zich binden aan verschillende allosterische plaatsen op de GABAA-receptor, waardoor hun effecten elkaar versterken. Benzodiazepinen verhogen de frequentie waarmee de chloorion porie op de GABAA receptor opent, terwijl barbituraten de duur van de opening verhogen, wat betekent dat wanneer beide stoffen worden gebruikt, de ion porie vaker open zal gaan en langer open zal blijven. Een overdosis benzodiazepine is een medische noodsituatie die kan leiden tot een coma, blijvend hersenletsel of de dood als deze niet onmiddellijk en goed wordt behandeld.

Symptomen van een overdosis benzodiazepine kunnen zijn: ernstige gedachtenvertraging, onduidelijke spraak, verwardheid, waanideeën, ademhalingsdepressie, coma of de dood. Overdosering van benzodiazepinen kan doeltreffend worden behandeld in een ziekenhuisomgeving, met over het algemeen gunstige resultaten. Benzodiazepine-overdoseringen worden soms behandeld met flumazenil, een GABAA-antagonist, maar de zorg is voornamelijk ondersteunend van aard.

Gevaarlijke interacties

Hoewel veel drugs op zichzelf veilig zijn, kunnen ze gevaarlijk en zelfs levensbedreigend worden wanneer ze worden gecombineerd met andere stoffen. De onderstaande lijst bevat enkele veel voorkomende potentieel gevaarlijke combinaties, maar bevat mogelijk niet alle combinaties. Bepaalde combinaties kunnen veilig zijn in lage doses van elk, maar toch het potentiële risico op overlijden verhogen. Onafhankelijk onderzoek moet altijd worden gedaan om er zeker van te zijn dat een combinatie van twee of meer stoffen veilig is voor= consumptie.

• Depressiva (1,4-butaandiol, 2-methyl-2-butanol, alcohol, barbituraten, GHB/GBL, methaqualone, opioïden) – Deze combinatie kan leiden tot gevaarlijke of zelfs fatale niveaus van ademhalingsdepressie. Deze stoffen versterken de spierverslapping, sedatie en amnesie die door elkaar worden veroorzaakt en kunnen bij hoge doses leiden tot onverwacht verlies van bewustzijn. Er bestaat ook een verhoogd risico op braken tijdens de bewusteloosheid en overlijden door de verstikking die daarvan het gevolg is. Als dit zich voordoet, moeten gebruikers proberen in slaap te vallen in de herstelhouding of een vriend hen daarin laten brengen.
• Dissociativa – Deze combinatie kan leiden tot een verhoogd risico op braken tijdens de bewusteloosheid en de dood door de daaruit voortvloeiende verstikking. Als dit zich voordoet, moeten gebruikers proberen in slaap te vallen in de herstelhouding of een vriend hen daarin laten brengen.
• Stimulerende middelen – Het is gevaarlijk om benzodiazepinen te combineren met stimulerende middelen vanwege het risico van overmatige intoxicatie. Stimulerende middelen verminderen het sederende effect van benzodiazepinen, wat de belangrijkste factor is die de meeste mensen in aanmerking nemen bij het bepalen van hun bedwelmingsniveau. Zodra de stimulerende middelen uitgewerkt zijn, worden de effecten van de benzodiazepinen aanzienlijk versterkt, wat leidt tot een sterkere ontremming en andere effecten. Bij een combinatie moet men zich strikt beperken tot het doseren van een bepaalde hoeveelheid benzodiazepinen per uur. Deze combinatie kan ook leiden tot ernstige dehydratie als de vochthuishouding niet in de gaten wordt gehouden.

Wettelijke status

Internationaal is diazepam een Schedule IV gecontroleerde drug onder de Conventie voor Psychotrope Stoffen. Diazepam is in de meeste landen gereguleerd als een geneesmiddel op recept.

• Australië: Diazepam is een Schedule 4 stof onder de Poisons Standard, waardoor het een receptplichtig geneesmiddel is.
• Oostenrijk: Diazepam is legaal voor medisch gebruik onder het AMG (Arzneimittelgesetz Österreich) en illegaal wanneer het verkocht of in bezit is zonder recept onder het SMG (Suchtmittelgesetz Österreich).
• Duitsland: Diazepam valt met ingang van 1 augustus 1986 onder Anlage III BtMG (Narcoticawet, lijst III). Het kan alleen worden voorgeschreven op een recept voor verdovende middelen, met uitzondering van preparaten die per doseringsvorm maximaal 10 mg diazepam bevatten en oplossingen die per verpakkingseenheid maximaal 1% en in totaal minder dan 250 mg diazepam bevatten.
• Rusland: Diazepam is een Schedule III gecontroleerde stof sinds 2013.
• Zwitserland: Diazepam is een gereguleerde stof die specifiek wordt genoemd onder Verzeichnis B. Medicinaal gebruik is toegestaan.
• Verenigd Koninkrijk: Diazepam is geclassificeerd als een gereguleerde drug en opgenomen in Schedule IV, Part I (CD Benz POM) van de Misuse of Drugs Regulations 2001, waardoor bezit met een geldig recept is toegestaan. Op grond van de Misuse of Drugs Act 1971 is het illegaal om de stof zonder recept in bezit te hebben en wordt het voor die doeleinden ingedeeld als een klasse C-drug.

Zie ook

• Verantwoord gebruik
  • Volumetrische vloeistofdosering
• Depressiva
• Benzodiazepinen
• Diclazepam

• Diazepam (Wikipedia)
• Diazepam (Erowid Vault)
• Diazepam (Isomer Design)
• Diazepam (Drugs.com)

Literatuur

• Calcaterra, N. E., & Barrow, J. C. (2014). Klassiekers in de chemische neurowetenschappen: Diazepam (Valium). ACS Chemische Neurowetenschappen, 5(4), 253-260. PMID: 24552479 https://doi.org/10.1021/cn5000056