RESEARCH DESIGN AND METHODS
Patients and procedures
We aimed to include 400 patients with type 2 diabetes between 30 and 80 years of age who had received a diagnosis of diabetes after 25 years of age, nooit een episode van ketoacidose hadden doorgemaakt, en van wie de bloedglucoseverlagende behandeling voorheen uit orale middelen had bestaan, maar nu uitsluitend uit insuline of een combinatie van insuline en metformine. Zwangere vrouwen en vrouwen die zwanger wilden worden, patiënten met een door Cockroft-Gault geschatte creatinineklaring <50 ml/min (17) of een laag plasma cholinesterase (referentiewaarde, ≥3,5 eenheden/l) (18), en patiënten met congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III/IV) of andere ernstige medische of psychiatrische aandoeningen, werden uitgesloten.
Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming. De medisch-ethische commissies van de drie deelnemende ziekenhuizen keurden het onderzoeksprotocol goed. De trial werd en wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95) van 17 juli 1996 en in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (herziene versie van Hong Kong, 1989).
Study design
De HOME trial werd uitgevoerd in de poliklinieken van drie niet-academische ziekenhuizen (Hoogeveen, Meppel, en Coevorden). De proefopzet bestond uit drie fasen (Fig. 1). In de 12 weken durende pre-andomisatiefase streefden we naar een optimale glykemische controle door intensieve glucosecontrole en insulineaanpassing (streefwaarden voor de plasmaglucose tussen 4 en 7 mmol/l in nuchtere toestand en tussen 4 en 10 mmol/l postprandiaal). Alle proefpersonen controleerden hun plasmaglucosewaarden om de 2 weken thuis (d.w.z. vlak voor en ∼90 min na het ontbijt, de lunch en het avondeten en voor het slapen gaan) met hetzelfde controleapparaat (Glucotouch; Lifescan, Beerse, België). De patiënten gaven deze waarden telefonisch door aan een verpleegkundige gespecialiseerd in diabeteszorg, die, indien nodig, advies gaf om de insulinedosis aan te passen of een ander insulinemengsel of injectieschema te proberen. Alle patiënten werden viermaal daags behandeld met insuline (Actrapid voorafgaand aan de drie maaltijden en Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Nederland) of tweemaal daags (mengsels van Actrapid (10-50%) en Insulatard (90-50%) voorafgaand aan het ontbijt en avondeten: Mixtard-preparaten; Novo Nordisk). Individuele titratie vond plaats volgens goed klinisch gebruik om de beoogde glucosespiegels te bereiken en hypoglykemie te voorkomen. De verpleegkundige, gespecialiseerd in diabeteszorg, gaf zo nodig advies om de insulinedosis aan te passen of een ander insulinemengsel (bijv. Mixtard 50/50 in plaats van Mixtard 30/70) of injectieschema (bijv. vier keer in plaats van twee keer per dag) te proberen. De aanpassingen van de insulinedosis vonden plaats in “kleine stapjes”, waarbij de dosis met ≤4 eenheden per injectie werd gewijzigd. Als de streefwaarden voor glycemische controle moeilijk te bereiken waren, raadpleegde de studieverpleegkundige de hoofdonderzoeker voor advies om de insulinetherapie te optimaliseren. Deze intensieve glucosemonitoring en regeling voor het aanpassen van de insuline werd tijdens de hele proef voortgezet. Het tweede kenmerk van de pre-andomisatiefase was het staken van gelijktijdige medicatie voor hypertensie en dyslipidemie indien de arts van de patiënt dit goedkeurde.
Bij het begin van de 16 weken durende actieve behandelingsfase op korte termijn werden alle proefpersonen op dubbelblinde wijze willekeurig toegewezen aan placebo of metformine als aanvulling op de insulinetherapie. Alle patiënten werden genummerd in volgorde van binnenkomst bij de studie en kregen de proefmedicatie met hetzelfde nummer. De doosjes en tabletten van metformine en placebo zagen er ongeveer hetzelfde uit. Elke proefpersoon verhoogde achtereenvolgens de dosis van één tot uiteindelijk drie tabletten per dag, indien dit werd verdragen. De eerste tablet werd voor het slapen gaan ingenomen, de tweede bij het ontbijt, en de derde bij het avondeten. De dosis van de metforminetabletten was 850 mg, en de werkelijke gemiddelde dosis in de met metformine behandelde groep was 2.163 mg gedurende de proef. Aan het begin en aan het eind van de korte termijn actieve behandelingsfase werden nuchtere bloedmonsters afgenomen, een lichamelijk onderzoek uitgevoerd en een volledige medische anamnese afgenomen. Tijdens de pre-andomisatie en de korte termijn actieve behandelingsfasen waren de streefwaarden voor bloeddruk, urine-albumine-creatinine ratio, en plasma LDL-cholesterolconcentratie respectievelijk <180/110 mmHg, <100 mg/mmol, en <7,0 mmol/l, omdat we de effecten van metformine op deze variabelen wilden bestuderen in de (bijna) afwezigheid van bloeddruk- en cholesterolverlagende behandeling. De minder stringente bloeddruk- en cholesteroldoelstellingen die tijdens de ontwikkeling van het studieprotocol en gedurende het eerste jaar van de trial (1996-1997) volgens de Nederlandse richtlijnen aanvaardbaar werden geacht, zouden vandaag de dag niet meer aanvaardbaar worden geacht (19,20).
De 48-maanden fase van actieve behandeling op lange termijn is een voortzetting van de fase van actieve behandeling op korte termijn. In deze fase werd echter gestreefd naar een strikte controle van de bloeddruk, de verhouding urine-albumine-creatinine, en het plasma LDL-cholesterolgehalte (streefwaarden <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol bij vrouwen en <2,5 mg/mmol bij mannen, en <2,6 mmol/l, respectievelijk).
De gespecificeerde geneesmiddelen die werden gebruikt voor de behandeling van hyperlipidemie waren simvastatine en acipimox. De geneesmiddelen die werden gebruikt voor de behandeling van hypertensie waren enalapril, kaliumlosartan, hydrochloorthiazide en lercanidipine. Beide groepen werden op vergelijkbare wijze met deze geneesmiddelen behandeld volgens een bepaald “add-on protocol” om de streefwaarden te bereiken. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de behandelingsgroepen in het gebruik van deze gelijktijdige medicatie. De hier gepresenteerde resultaten hebben uitsluitend betrekking op de pre-andomisatie en korte termijn actieve behandelingsfasen.
Lichamelijk onderzoek
Dezelfde onderzoeker voerde alle onderzoeken uit. We maten de bloeddruk, het gewicht, de lengte, en de taille- en heupomtrek en berekenden de BMI (kg/m2) en de taille-heupverhouding (dimensieloos). De patiënten werden gewogen met ondergoed aan. De eerste bloeddrukmeting werd aan beide armen verricht nadat de patiënt ten minste 10 minuten had gezeten. Vervolgmetingen werden genomen aan de zijde waar de hoogste systolische druk was genoteerd. We gebruikten een kwiksfygmomanometer (Speidel-Keller, miniatur 300) met verschillende manchetten, afhankelijk van de grootte van de arm van de proefpersoon.
Laboratoriumonderzoeken
De laboratoria van de drie ziekenhuizen gebruikten standaard analytische methoden met dezelfde referentiewaarden voor alle laboratoriumvariabelen. Het plasmaglucosegehalte werd in Hoogeveen en Meppel bepaald met behulp van een geautomatiseerde glucoseoxidase-methode (Hitachi 917; Roche, Bazel). GHb (normale waarde 4,0-6,0%) werd gemeten met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie in Hoogeveen en met een immunoturbidimetrische methode (Unimate; Roche) in Meppel. Vergelijking van de methoden volgens Passing en Bablok (21,22) toonde geen significante afwijking tussen deze methoden. Bovendien kon met behulp van een gerandomiseerde bloktest op GHb-waarden geen significant verschil tussen de laboratoria worden gevonden. De nuchtere lipiden- en lipoproteïneconcentraties werden bepaald volgens standaardmethoden. Plasma LDL-cholesterol werd berekend met gebruikmaking van de Friedewald-formule indien triglyceriden <4,5 mmol/l waren (23). Het Coevorden Ziekenhuis gebruikte droge chemie voor alle bovengenoemde laboratoriummetingen (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Statistische analyse
Een power-analyse gaf aan dat 390 patiënten gerandomiseerd moesten worden om een verschil van 8% punten in de incidentie van micro- en macrovasculaire voorvallen tussen de groepen aan te tonen na 4 jaar follow-up (eenstaartstoets met een α van 0,05 en een β van 0,25; verwachte cumulatieve incidenties van cardiovasculaire voorvallen 20 vs. 12% in de placebo- en metforminegroepen, respectievelijk). In deze tussentijdse analyse zijn de primaire eindpunten echter GHb en de dagelijkse dosis insuline. Secundaire eindpunten zijn BMI, lichaamsgewicht, plasmacholesterol, plasmatriglyceriden, en bloeddruk.
De gepresenteerde gegevens betreffen alle patiënten die aan het begin en aan het eind van de kortdurende actieve behandelingsfase zijn gezien. Bovendien hebben wij een intent-to-treat analyse uitgevoerd, waarbij wij ervan uitgingen dat de uitkomstvariabelen bij patiënten die afhaakten, niet veranderden tussen baseline en follow-up. Aangezien de HOME-trial nog loopt, werden de behandelingscodes niet aan de onderzoekers bekendgemaakt en waren ze alleen beschikbaar voor de statisticus, die alleen gegroepeerde gegevens met gemiddelden en SD aan de onderzoekers verstrekte. Volgens het geplande protocol werd de significantie van de effecten van metformine, in vergelijking met placebo, op de kwantitatieve eindpunten (plasmaglucosespiegels, GHb, insulinebehoefte, gewicht, bloeddruk en plasmalipiden) beoordeeld door de eindwaarde te analyseren, gecorrigeerd voor de uitgangswaarde door middel van een ANCOVA (24). De χ2 test werd gebruikt om het aantal hypoglykemische voorvallen tussen de twee behandelingsgroepen te vergelijken. De gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde (SD) of gemiddelde (95% CI). De mediaan en het 25e en 75e percentiel worden gegeven voor de insulinedosering. Alle tests waren tweezijdig en verschillen met P < 0,05 werden als statistisch significant beschouwd. Een aanvullende meervoudige regressieanalyse werd uitgevoerd met leeftijd als covariaat en de eerste-orde-interactie met alle uitkomstvariabelen. Dubbele gegevensinvoer en statistische analyses werden uitgevoerd met het SAS pakket 6.08 op het Windows systeem.