Bone

Het harde bindweefsel dat, samen met kraakbeen, het skelet van de mens en andere gewervelde dieren vormt. Het bestaat uit calciumfosfaatkristallen, gerangschikt op een eiwitschavot. Bot vervult verschillende functies: het heeft een structurele en mechanische rol; het beschermt vitale organen; het is een plaats voor de aanmaak van bloedcellen; het dient als calciumreserve. Zie bindweefsel

Er zijn twee soorten botten in het skelet: de platte botten (bijvoorbeeld de botten van de schedel en de ribben) en de lange botten (bijvoorbeeld het dijbeen en de botten van de hand en de voeten). Beide types worden gekenmerkt door een buitenlaag van dicht, compact bot, corticaal bot genoemd, en een binnenlaag van sponsachtig botmateriaal dat uit dunne trabeculae bestaat, spongieus bot genoemd. Corticaal bot bestaat uit lagen bot (lamellen) in een ordelijke concentrische cilindrische rangschikking rond kleine Haversiaanse kanalen. Deze met elkaar verbonden kanalen voeren de bloedvaten, lymfevaten en zenuwen door het bot en staan in verbinding met het periost en de mergholte. Het periost is een dun membraan dat het buitenoppervlak van het bot bedekt en bestaat uit lagen cellen die deelnemen aan de opbouw en het herstel van het bot. De spongioskelet staat in contact met het beenmerg, waarin een groot deel van de productie van bloedcellen plaatsvindt. Het raakvlak tussen de spong en het beenmerg wordt het endosteum genoemd, en het is grotendeels op deze plaats dat bot wordt verwijderd als reactie op een behoefte aan meer calcium elders in het lichaam.

Bot wordt gevormd door de afzetting van een osteoïde matrix door osteoblasten, de botvormende cellen, en de mineralisatie van het osteoïde door de ontwikkeling en afzetting van kristallen van calciumfosfaat (in de vorm van hydroxyapatiet) binnen het osteoïde. Het is het mineraal, georganiseerd in een regelmatig patroon op een collageen stellage, dat het bot zijn stijfheid geeft. Osteoïd bevat grotendeels vezels van collageen type I en kleinere hoeveelheden van talrijke niet-collageenhoudende eiwitten. Hoewel de rol van deze eiwitten in bot niet goed wordt begrepen, wordt aangenomen dat hun bijzondere combinatie in bot dit weefsel het unieke vermogen geeft om te mineraliseren. Het is duidelijk dat deze eiwitten met elkaar interageren en dat collageen en verschillende van de niet-collageen-eiwitten zich kunnen binden aan gespecialiseerde receptoren op het oppervlak van botcellen. Deze binding is belangrijk voor de hechting van de cellen aan de botmatrix, en geeft ook gedragssignalen af aan de cellen. Zie Collageen

De primaire celtypes in het bot zijn die welke zorgen voor de vorming en instandhouding ervan (osteoblasten en osteocyten) en die welke verantwoordelijk zijn voor de verwijdering ervan (osteoclasten). Osteoblasten ontstaan uit de differentiatie van multipotente stromale cellen die zich in het periost en het beenmerg bevinden. Onder de juiste stimuli rijpen deze primitieve stromale cellen uit tot botvormende cellen op bepaalde plaatsen in het skelet. Onder verschillende stimuli kunnen zij zich ook ontwikkelen tot adipocyten (vetcellen), spiercellen en chondrocyten (kraakbeencellen). Osteocyten, dat wil zeggen osteoblasten die in het botweefsel zelf worden opgenomen, zijn het talrijkste celtype in het bot. Zij verblijven in ruimten (lacunae) binnen het gemineraliseerde bot en vormen talrijke uitlopers door kleine kanaaltjes (cannaliculi) in het bot die in verbinding staan met andere osteocyten en met de cellen op het endosteale oppervlak. Osteocyten zijn daarom ideaal geplaatst om spanningen en belastingen op het bot waar te nemen en deze informatie door te geven aan de osteoblasten aan het botoppervlak, zodat het bot zich kan aanpassen aan veranderde mechanische belasting door de vorming van nieuw bot. Aangenomen wordt dat osteocyten ook de cellen zijn die de microscopische schade detecteren en herstellen die vaak optreedt in de botmatrix als gevolg van slijtage. Wanneer de scheurtjes en microbreuken die in het bot ontstaan niet worden hersteld, of wanneer deze microschade zich opstapelt in een tempo dat het herstel ervan te boven gaat, kan dit leiden tot het structureel falen van het bot, zoals bij stressfracturen. Er is een groot aantal moleculen geïdentificeerd die de vorming en functie van osteoblastische cellen reguleren. Circulerende hormonen, zoals insuline, groeihormoon en insulineachtige groeifactoren, worden gecombineerd met groeifactoren in het bot zelf, zoals transformerende groeifactor beta (TGFβ) en botmorfogenetische eiwitten (BMP’s), om de differentiatie van osteoblasten te beïnvloeden.

Osteoclasten zijn typisch grote, meercellige cellen, die rijk zijn aan de intracellulaire machinerie die nodig is voor botresorptie. Dit wordt bereikt wanneer de cellen een nauwe afsluitende zone vormen door aanhechting van het celmembraan tegen de botmatrix, waardoor een botresorberende ruimte ontstaat. In deze ruimte scheidt de cel zuur af om het botmineraal op te lossen, en enzymen om het collageen en andere eiwitten in de botmatrix te verteren. De verwijdering van bot door osteoclasten is noodzakelijk om microscopische schade en veranderingen in de botvorm tijdens de groei en het uitbreken van tanden en kiezen te kunnen herstellen. Door osteoclasten gestimuleerde botresorptie is ook het mechanisme voor het vrijmaken van in het bot opgeslagen calcium voor het handhaven van het calciumgehalte in het bloed. De meeste middelen die botresorptie bevorderen, werken in op osteoblastische cellen, die op hun beurt signalen afgeven aan voorlopers van osteoclasten om zich te differentiëren tot volwassen osteoclasten. Deze stoffen zijn onder meer de actieve vorm van vitamine D, bijschildklierhormoon, interleukine-1, interleukine-6 en interleukine-11, en prostaglandinen zoals prostaglandine E2. Differentiatie tot volledig functionele osteoclasten vereist ook nauw contact tussen osteoclastvoorlopers en osteoblastische cellen. Dit is te wijten aan een molecule genaamd osteoclast differentiatie factor (ODF) die zich op het oppervlak van osteoblasten bevindt, bindt aan receptoren op het oppervlak van osteoclast voorlopercellen, en hun progressie tot osteoclasten induceert.

Vlakke botten en lange botten worden gevormd door verschillende embryologische middelen. De vorming van platte beenderen gebeurt door intramembraneuze ossificatie, waarbij primitieve mesenchymale cellen rechtstreeks differentiëren in osteoblasten en benige trabeculae produceren binnen een periostaal membraan. Aanvankelijk is dit bot vrij ongeorganiseerd en wordt het geweven bot genoemd. Later wordt dit geweven bot geremodelleerd en vervangen door het veel sterkere, volgroeide lamelbot, dat bestaat uit lagen van verkalkte matrix die op ordelijke wijze zijn gerangschikt. Lange beenderen worden gevormd door intracartilagineuze ontwikkeling, waarbij het toekomstige bot begint als kraakbeen. Het kraakbeensjabloon wordt geleidelijk vervangen door bot in een ordelijke opeenvolging van gebeurtenissen die beginnen in het centrum van het groeiende bot. Kraakbeen blijft tijdens de groei aan de uiteinden van lange botten zitten en vormt aan elk uiteinde een structuur die groeiplaat wordt genoemd. Kraakbeencellen (chondrocyten) die in de groeischijven ontstaan, vermenigvuldigen zich en vergroten de lengte van het bot. Dit gebeurt tijdens een complexe reeks gebeurtenissen, waarbij het bot zowel van het midden af als naar het midden toe uitzet. Wanneer het bot zijn uiteindelijke lengte bereikt in volwassenheid, stopt de expansie vanuit de groeischijf. Aan de uiteinden van de lange beenderen blijft kraakbeen bestaan in een specifieke vorm, gewrichtskraakbeen genaamd, dat zorgt voor de gladde draagvlakken van de gewrichten.

Bot is een dynamisch weefsel en wordt voortdurend hermodelleerd door de werking van osteoclasten en osteoblasten. Na het verwijderen van bot gaan de osteoclasten naar nieuwe resorptieplaatsen of sterven af; dit wordt gevolgd door een omkeerfase waarin osteoblasten worden aangetrokken naar de resorptieplaats. Men denkt dat groeifactoren die in een inactieve vorm in de botmatrix zijn vastgelegd, vrijkomen en geactiveerd worden door de activiteit van de osteoclasten en dat deze op hun beurt de aanmaak van nieuw osteoïd door de gerecruteerde osteoblasten bevorderen. Het nieuwe osteoïd verkalkt uiteindelijk, en op deze wijze wordt het bot gevormd en vervangen in lagen (lamellen), die het resultaat zijn van deze herhaalde cycli. In groeiend bot is de activiteit van de botcellen gericht op een netto toename van bot. In gezond volgroeid bot is er echter een evenwicht tussen botresorptie en botvorming. Wanneer het evenwicht tussen deze twee celtypes verstoord raakt, leidt dit tot pathologie van het skelet.

De meest voorkomende botziekte is osteoporose, waarbij er een nettoverlies van bot is door osteoclastische botresorptie die niet volledig wordt geëvenaard door nieuwe botvorming. De best begrepen oorzaak van osteoporose is die welke bij vrouwen optreedt ten gevolge van het verlies van circulerend oestrogeen na de menopauze. Een andere oorzaak van osteoporotisch botverlies komt voor bij osteoporose door uitputting. Net zoals bot kan reageren op een verhoogde belasting met de aanmaak van extra bot, is bot ook afhankelijk van een regelmatige belasting voor het behoud ervan. Aanzienlijk botverlies kan optreden tijdens langdurige bedrust of bijvoorbeeld bij paraplegie en quadriplegie. Ook de ontlasting van het skelet (door een gebrek aan aantrekkingskracht van de zwaartekracht) tijdens een ruimtevlucht leidt tot ernstig botverlies bij astronauten, tenzij de effecten van de zwaartekracht worden gesimuleerd door speciale oefeningen en toestellen. Zie Osteoporose

Vele stofwisselings- en genetische ziekten kunnen de hoeveelheid en de kwaliteit van het bot aantasten. Stofwisselingsziekten zoals diabetes, nierziekten, oversecretie van parathyroïdhormoon door de bijschildklieren, anorexia nervosa, en vitamine D-afhankelijke rachitis kunnen osteopenie (vermindering van het botvolume en de kwaliteit van de botstructuur) veroorzaken. Immunosuppressieve therapie bij orgaantransplantatiepatiënten kan leiden tot een verminderde botmassa, evenals tumoren van botten en andere plaatsen. Tumoren kunnen stoffen produceren die de activering van osteoclastische botresorptie veroorzaken. Bij de genetisch bepaalde ziekte osteogenesis imperfecta leiden mutaties in het gen voor collageen type I tot de productie van verminderde hoeveelheden collageen of veranderde collageenmoleculen door osteoblasten. Andere veel voorkomende aandoeningen van het skelet zijn aandoeningen van de gewrichten, zoals reumatoïde artritis en osteoartritis. Zie Schildklier