Mechanism
Het proces van ketogenese begint met vetachtige acyl CoA-moleculen. Deze moleculen ontstaan uit de lipolyse van lange-keten vetzuren via hormoongevoelig lipase. Triglycerolen en aminozuren kunnen ook bronnen voor acetyl-CoA zijn; deze bronnen maken echter gewoonlijk minder dan 10% van het totaal uit. De hormoongevoelige lipase (HSL) wordt gereguleerd door negatieve terugkoppeling van stijgingen van de insuline- en glucoseconcentratie. Positieve feedback van glucagon en beta-adrenerge catecholamines verhogen de HSL-activiteit om meer vet-cyl-CoA-moleculen te leveren. De regulering van de HSL vindt plaats via fosforylering door Protein Kinase A (PKA). PKA wordt geactiveerd door cyclisch AMP (cAMP), dat direct stroomafwaarts van de door hormonen beïnvloede receptor op de celoppervlakte ligt. Vetzuren passeren het celmembraan en circuleren in het bloed. Bepaalde lichaamsweefsels, zoals skeletspieren, hartspierweefsel en lever, kunnen vetzuren als energiebron gebruiken, wat in contrast staat met het feit dat de hersenen geen vetzuren voor energie kunnen gebruiken en ketonlichamen moeten gebruiken als middel voor energietransport vanuit vetreserves.
Vetzuren in het bloed worden omgezet in ketonlichamen wanneer de insuline laag is, en de vetzuurconcentratie hoog. Vetzure acylcoA wordt naar de lever-mitochondriën vervoerd via het carnitineshuttle-systeem. Bij dit systeem zijn twee transmembraaneiwitten betrokken die de vet-cylcoA-moleculen over het mitochondriale membraan transporteren. Het eerste eiwit is carnitinepalmityltransferase I (CPT I), dit eiwit aan de cytosolische kant van het mitochondriale membraan brengt het vet-acyl-CoA over het buitenste membraan. Tijdens dit proces wordt een carnitinemolecuul aan het vet-cylcoA-molecuul gekoppeld om een acylcarnitine te maken. Het acylcarnitine wordt door de mitochondriale matrix vervoerd door een transporteiwit dat carnitine/acylcarnitine translocase wordt genoemd. In het binnenste mitochondriale membraan wordt het acylcarnitinemolecuul door CPT 2 weer omgezet in acylcoA en carnitine.
Ketoonsynthese in de lever produceert acetoacetaat en bèta-hydroxybutyraat uit twee acetylcoA-moleculen. Dit proces begint in de mitochondriën van de lever nadat het vet-acetyl-CoA-molecuul door de carnitineshuttle naar het binnenste mitochondriale membraan is getransporteerd. De vet-acetyl-CoA-moleculen ondergaan beta-oxidatie om acetyl-CoA-moleculen te worden. De acetyl-CoA-moleculen worden door acetyl-CoA-carboxylase of acetoacetyl-CoA door 3-ketothiolase omgezet in malonyl-CoA. Malonyl-CoA dient als negatieve feedback voor het lever-CPT-1. Acetoacetyl-CoA wordt verder omgezet in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) door HMG-CoA-synthase. HMG CoA synthase is essentieel voor dit proces, aangezien het de snelheidsbeperkende stap is voor de synthese van ketonlichamen. De regulatie van HMG CoA synthase wordt positief beïnvloed door glucagon en negatief gereguleerd door insuline. HMG CoA wordt uiteindelijk omgezet in acetoacetaat door HMG CoA lyase. Op dit punt kan acetoacetaat worden omgezet in 3-B-hydroxybutyraat (3HB) door 3HB-dehydrogenase. Acetoacetaat en 3HB zijn organische zuren die vrij over de celmembranen in het bloed en andere organen van het lichaam diffunderen.
Bij aankomst in de mitochondriën van verafgelegen organen worden ketonlichamen gebruikt voor energie. De eerste stap daarbij is een enzym dat acetoacetaat omzet in acetoacetyl CoA. Het enzym dat verantwoordelijk is voor deze omzetting wordt succinyl CoA-oxoacid transferase (SCOT) genoemd, en het is de snelheidsbeperkende stap voor het gebruik van ketonen voor energie. Hoge concentraties acetoacetaat werken negatief op SCOT in, waardoor de ketonenconversie afneemt. Tenslotte wordt acetoacetyl-CoA door methylacetoacetyl-CoA-thiolase omgezet in acetyl-CoA.
Acetyl-CoA kan worden omgezet in citraat en door de citroenzuurcyclus worden gekarnd om FADH2 en NADH te produceren, of het kan worden omgezet in oxaloacetaat en worden gebruikt in de gluconeogenese.