Gardell staat bekend om zijn komische rollen en is beïnvloed door Jackie Gleason. Hij heeft ook Richard Pryor, George Carlin, John Candy en John Belushi als zijn invloeden genoemd. Hoewel Bonkerz zijn comedy-carrière heeft gelanceerd, heeft hij de steun van zijn grootmoeder gecrediteerd, zeggende: “Ze vertelde me toen ik 8 jaar oud was dat ik een komiek kon worden”. Voor Mike & Molly, onthulde Gardell dat hij een carrière in de radio overwoog nadat het onderweg zijn voor zijn comedy act zijn gezinstijd begon te beïnvloeden. Hij speelde in verschillende speelfilms, waaronder Bad Santa (met Billy Bob Thornton) You, Me, and Dupree (met Owen Wilson) en Avenging Angelo (met Sylvester Stallone en Anthony Quinn). Daarnaast was hij vaak te zien in terugkerende rollen in verschillende Amerikaanse televisieseries, waaronder NBC’s Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk, en The King of Queens. Gardell verscheen als zichzelf in de Comedy Central-serie Make Me Laugh. Daarna was hij te zien in Miller’s televisieprogramma Dennis Miller, uitgezonden op het Amerikaanse financiële nieuwsnetwerk CNBC (waar hij “man-on-the-street”-interviews gaf). Hij creëerde en ensceneerde een SNL-achtige liefdadigheidsvoorstelling van een stuk genaamd Winter Park Live, waarvan de opbrengst werd gedoneerd aan Comic Relief.
Gardell maakt nog steeds wekelijkse optredens op het lokale radiostation in zijn woonplaats, WDVE, in The DVE Morning Show. Gardell verscheen ook op Chelsea Lately, als deelnemer aan een rondetafelgesprek. Gardell verscheen in 2007 in een special voor Comedy Central Presents, die op 4 april 2008 werd uitgezonden. Gardell speelde ook de gastheer van Pizza Talk, een denkbeeldige tv-serie, in commercials voor Round Table Pizza. In 2006 verscheen Gardells eerste comedy-album, Billy Gardell: Throwback.
Van september 2010 tot mei 2016 speelde Gardell de hoofdrol in Mike & Molly, naast Melissa McCarthy. In november 2011 leende hij zijn stem aan de Kerstman in Ice Age: A Mammoth Christmas. Zijn stand-up special Halftime kwam uit in 2011 en werd uitgezonden op Comedy Central. Het werd gefilmd in Pittsburgh en geeft een beeld van de arbeidersklasse in Amerika. Sinds 2011 tourt hij naast zijn acteerwerk nog steeds als stand-up comedian. In een artikel in de Orlando Sentinel in 2011 zei Gardell dat hij het niet erg zou vinden om weer films te doen.
In 2013 ging Gardells comedyspecial Billy Gardell Presents Road Dogs in première op Showtime. In 2015 begon Gardell met de loterij spelshow Monopoly Millionaires’ Club, met deelnemers die tickets kochten voor het Monopoly Millionaires’ Club-loterijspel; de laatste begon op 19 oktober 2014.
Sinds 2018 is Gardell teruggekeerd in de CBS spinoff sitcom Young Sheldon als buurman Herschel Sparks. In oktober 2018 werd hij gecast als Bob in de CBS-pilot van Bob Hearts Abishola, naast Folake Olowofoyeku. In mei 2019 werd de serie besteld, en het ging in september 2019 in première.