Antifungals Drugs

Antifungale middelen voor systemische schimmelinfecties zijn de afgelopen 25 jaar sterk geëvolueerd. Amfotericine B deoxycholaat werd voor het eerst ontwikkeld in het begin van de jaren 1950 en behoort tot de polyeenklasse.1 Decennialang was dit het belangrijkste antischimmelmiddel dat werd gebruikt voor invasieve schimmelinfecties. Deze klasse van antischimmelmiddelen bindt zich aan ergosterol in het schimmelcelmembraan, wat celdood tot gevolg heeft. Amfotericine B is werkzaam tegen een groot aantal schimmelpathogenen en wordt nog steeds beschouwd als de behandeling van eerste keuze voor verschillende pathogenen en klinische scenario’s bij kinderen. Het wordt slecht geabsorbeerd door het maagdarmkanaal en wordt voor intraveneuze (IV) toediening opgelost met natriumdeoxycholaat. Amfotericine B heeft een dosisafhankelijke niertoxiciteit en hypokaliëmie. In het midden van de jaren negentig zijn verschillende lipideformuleringen op de markt gebracht, waaronder een amfotericine-B-lipidencomplex (ABLC; Abelcet) en een kleine, unilamellaire vesuleculering (L-AmB; Ambisome). Deze geneesmiddelenpreparaten hebben een geringere toxiciteit dan de deoxycholaatformulering. Met betrekking tot de in dit hoofdstuk genoemde longmycosen zijn de meeste deskundigen van mening dat een lipidenformulering moet worden gebruikt in plaats van de deoxycholaatformulering, indien beschikbaar.2 Een uitzondering kan worden gemaakt bij pasgeborenen, waar beperkte retrospectieve gegevens erop wijzen dat de deoxycholaatformulering een betere werkzaamheid heeft.3 Een andere mogelijke uitzondering betreft het gebruik van de deoxycholaatformulering voor schimmelinfecties van de nieren, aangezien uit een onderzoek van een muizenmodel voor candidiasis is gebleken dat de lipidenpreparaten niet goed doordringen in het nierparenchym.4 Er wordt gewerkt aan de ontwikkeling van een effectieve orale formulering van amfotericine B door polymere nanodeeltjes te gebruiken om de absorptie door het gastro-intestinale epitheel te vergemakkelijken.5

De azole klasse van antischimmelmiddelen werkt door remming van de synthese van ergosterol, dat het belangrijkste sterol in schimmelcelmembranen is. Deze klasse kan worden onderverdeeld in de imidazolen (bijv. clotrimazool, miconazool, ketoconazool) en de triazolen (bijv. fluconazool, itraconazool, voriconazool, posaconazool). De imidazolen zijn hoofdzakelijk beperkt tot uitwendig gebruik, gezien hun hepatische toxiciteit en anti-androgene werking. De azole klasse is fungistatisch tegen gisten en fungicide tegen schimmels. De ontwikkeling van het triazool fluconazol in 1981 was een belangrijke stap voorwaarts in de behandeling van systemische schimmelinfecties, omdat het een uitstekende werking heeft tegen Cryptococcus neoformans en veel Candida spp. en bovendien goed doordringt in het hersenvocht (CSF). Enkele nadelen van fluconazol zijn dat het niet werkzaam is tegen schimmels en een wisselende activiteit heeft tegen bepaalde Candida spp. (d.w.z., Candida glabrata en Candida krusei). Fluconazool werd gevolgd door de introductie van andere belangrijke azolen, zoals itraconazool in 1992 (activiteit tegen Aspergillus spp. en Histoplasma capsulatum), voriconazool in 2002 (uitgebreide activiteit tegen fluconazoolresistente Candida spp. en Aspergillus spp.), en posaconazool in 2006. Posaconazool is opmerkelijk omdat het de eerste beschikbare azool was met activiteit tegen de agentia die mucormycose veroorzaken. In 2015 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) isavuconazol goed voor volwassenen met invasieve aspergillose (IA) of mucormycose. Hoewel er geen farmacokinetische studies bij kinderen zijn uitgevoerd, is dit middel veelbelovend voor die patiënten met IA of mucormycose die geen therapie met amfotericine B of posaconazol kunnen verdragen.6,7 Transaminasestijging en perifere neuropathie zijn opmerkelijke bijwerkingen van de azoleklasse. Voriconazol staat bekend om zijn visuele bijwerkingen (bv. fotofobie, veranderde kleurdiscriminatie) en centrale neurologische toxiciteit, die zich kan uiten in hallucinaties. Deze bijwerkingen zijn meestal omkeerbaar na het staken van het middel.

De echinocandinen zijn de nieuwste klasse antischimmelmiddelen die werken door remming van bèta-1,3-d-glucansynthase, wat leidt tot vernietiging van de schimmelcelwand. Dit enzym is niet aanwezig in zoogdiercellen, waardoor deze klasse geneesmiddelen een laag bijwerkingenprofiel heeft. In tegenstelling tot de azole klasse van antischimmelmiddelen, is de echinocandin klasse fungicide tegen gisten en fungistatisch tegen schimmels. Deze geneesmiddelen omvatten caspofungine (goedgekeurd in 2001), micafungine (goedgekeurd in 2004), en anidulafungine (goedgekeurd in 2006). De echinocandines worden slecht geabsorbeerd door het spijsverteringskanaal en zijn daarom alleen beschikbaar in IV-formuleringen. De echinocandinen zijn niet ideaal voor schimmelinfecties van het centrale zenuwstelsel (CZS), het oog of de urinewegen wegens de slechte weefselpenetratie. De echinocandinen kunnen soms verhoging van de aminotransferasen veroorzaken.

Flucytosine (ook bekend als 5-fluorocytosine, of 5-FC) is een gefluoreerd pyrimidine-analoog. Het is werkzaam tegen Candida spp. en C. neoformans. Aangezien bij monotherapie snel resistentie optreedt, wordt flucytosine meestal gebruikt in combinatie met amfotericine B of een azol. Beenmergsuppressie en gastro-intestinale upset zijn de meest opvallende bijwerkingen van dit geneesmiddel.

Vanaf 2017 zijn er 14 individuele antischimmelmiddelen goedgekeurd door de FDA, waarvan sommige meerdere formuleringen hebben.2 Up-to-date pediatrische specifieke doseringsadviezen van de eerder genoemde antischimmelmiddelen zijn in veel bronnen te vinden.2,8 Opgemerkt moet worden dat een aantal van de nieuwere antischimmelmiddelen nog niet voldoende zijn getest bij neonaten met betrekking tot werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek/farmacodynamiek. Totdat nieuwe gegevens beschikbaar zijn, zijn amfotericine B deoxycholaat, fluconazol en micafungine de voorkeursmiddelen voor neonaten met invasieve schimmelinfecties.9