Exosomen voor de afgifte van behandelingen via de bloed-hersenbarrièreEdit

Een groep van de Universiteit van Oxford onder leiding van prof. Matthew Wood beweert dat exosomen de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en siRNA’s, antisense oligonucleotiden, chemotherapeutische middelen en eiwitten specifiek aan neuronen kunnen afleveren nadat ze systemisch (in het bloed) zijn geïnjecteerd. Omdat deze exosomen in staat zijn de bloed-hersenbarrière te overschrijden, zou dit protocol het probleem van de slechte aflevering van geneesmiddelen aan het centrale zenuwstelsel kunnen oplossen en onder meer de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en hersenkanker kunnen genezen. Het laboratorium heeft onlangs een groot nieuw project van 30 miljoen euro toegewezen gekregen dat deskundigen van 14 academische instellingen, twee biotechnologiebedrijven en zeven farmaceutische bedrijven leidt om het concept naar de kliniek te vertalen.

Pro-drugsEdit

Dit is het proces waarbij medisch actieve moleculen worden vermomd met lipofiele moleculen waardoor ze beter door de bloed-hersenbarrière kunnen glippen. Geneesmiddelen kunnen worden vermomd met meer lipofiele elementen of structuren. Deze vorm van het geneesmiddel zal inactief zijn door de lipofiele moleculen, maar zal vervolgens worden geactiveerd door enzymafbraak of een ander mechanisme om de lipofiele vermomming te verwijderen, zodat het geneesmiddel in zijn actieve vorm vrijkomt. Aan deze pro-drugs kleven nog enkele grote nadelen. Ten eerste kan het pro-geneesmiddel de barrière passeren en vervolgens ook weer passeren zonder dat het geneesmiddel ooit in zijn actieve vorm vrijkomt. De tweede is dat alleen al de grootte van dit soort moleculen het nog steeds moeilijk maakt om door de bloed-hersenbarrière te komen.

Peptide maskeringEdit

Gelijk aan het idee van pro-drugs, is een andere manier om de chemische samenstelling van het geneesmiddel te maskeren, door de kenmerken van een peptide te maskeren door te combineren met andere moleculaire groepen die waarschijnlijk beter door de bloed-hersenbarrière kunnen komen. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van een cholesterylmolecuul in plaats van cholesterol, dat dient om de in water oplosbare eigenschappen van het geneesmiddel te verhullen. Dit type maskering helpt ook bij het passeren van de bloed-hersenbarrière. Er kan ook een “targetor”-molecule aan het geneesmiddel worden gehecht die het helpt de barrière te passeren en dan, eenmaal in de hersenen, zodanig wordt afgebroken dat het geneesmiddel niet meer door de hersenen kan passeren. Zodra het geneesmiddel niet meer door de barrière kan, kan het worden geconcentreerd en effectief worden gemaakt voor therapeutisch gebruik. Hieraan kleven echter ook nadelen. Zodra het geneesmiddel in de hersenen is, moet het op een bepaald punt worden afgebroken om een overdosis in het hersenweefsel te voorkomen. Als het geneesmiddel de bloed-hersenbarrière niet kan passeren, worden de problemen met de dosering nog groter en is intensieve bewaking vereist. Om dit effectief te laten zijn moet er een mechanisme zijn voor de verwijdering van de actieve vorm van het geneesmiddel uit het hersenweefsel.

Receptor-gemedieerde permabilitizersEdit

Dit zijn geneesmiddelverbindingen die de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière verhogen. Door de restrictiviteit van de barrière te verminderen, is het veel gemakkelijker om een molecule erdoor te krijgen. Deze geneesmiddelen verhogen tijdelijk de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière door de osmotische druk in het bloed te verhogen, waardoor de tight junctions tussen de endotheelcellen losser worden. Door het losmaken van de tight junctions kan een normale injectie van geneesmiddelen plaatsvinden en effectief zijn om de hersenen binnen te dringen. Dit moet gebeuren in een zeer gecontroleerde omgeving vanwege het risico dat aan deze geneesmiddelen is verbonden. Ten eerste kunnen de hersenen worden overspoeld met moleculen die door de bloedstroom zweven en die gewoonlijk door de barrière worden tegengehouden. Ten tweede kan, wanneer de tight junctions losraken, ook de homeostase van de hersenen worden verstoord, wat kan resulteren in aanvallen en de gecompromitteerde functie van de hersenen.

NanodeeltjesEdit

Het meest veelbelovende medicijnafgiftesysteem is het gebruik van afgiftesystemen met nanodeeltjes, dit zijn systemen waarbij het medicijn is gebonden aan een nanodeeltje dat in staat is de bloed-hersenbarrière te doorkruisen. De meest veelbelovende verbinding voor de nanodeeltjes is Humaan Serum Albumine (HSA). De belangrijkste voordelen hiervan zijn dat deeltjes gemaakt van HSA goed worden verdragen zonder ernstige bijwerkingen, en dat de functionele groepen van de albumine kunnen worden gebruikt voor oppervlaktemodificatie die specifieke celopname mogelijk maakt. Van deze nanodeeltjes is aangetoond dat ze de bloed-hersenbarrière passeren en gastheermedicijnen dragen. Om de doeltreffendheid van nanodeeltjes te vergroten, proberen wetenschappers de nanodeeltjes te coaten zodat ze de bloed-hersenbarrière beter kunnen passeren. Studies hebben aangetoond dat “het coaten van de nanodeeltjes met polysorbaat 80 doxorubicineconcentraties in de hersenen tot 6 μg/g opleverde na een i.v.-injectie van 5 mg/kg”, vergeleken met geen waarneembare toename bij een injectie van het geneesmiddel alleen of het nanodeeltje zonder coating. Dit is zeer nieuwe wetenschap en technologie, zodat de werkelijke doeltreffendheid van dit proces nog niet volledig is begrepen. Hoe jong het onderzoek ook is, de resultaten zijn veelbelovend en wijzen naar nanotechnologie als de weg vooruit bij de behandeling van een verscheidenheid van hersenziekten.

Geladen microbelletjes-gestimuleerd gericht ultrageluidEdit

Microbelletjes zijn kleine “belletjes” van mono-lipiden die in staat zijn de bloed-hersenbarrière te passeren. Zij vormen een lipofiele bel die zich gemakkelijk door de barrière kan verplaatsen. Een belemmering hierbij is echter dat deze microbelletjes vrij groot zijn, waardoor ze niet in de hersenen kunnen worden verspreid. Dit wordt tegengegaan door een gericht ultrageluid. Het ultrageluid verhoogt de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière door op gelokaliseerde plaatsen interferentie in de tight junctions te veroorzaken. In combinatie met de microbelletjes zorgt dit voor een zeer specifiek verspreidingsgebied voor de microbelletjes, omdat zij alleen kunnen diffunderen waar het ultrageluid de barrière verstoort. De hypothese en het nut hiervan is de mogelijkheid om een microbel te laden met een actief geneesmiddel om door de barrière te diffunderen en zich op een specifiek gebied te richten. Er zijn verschillende belangrijke factoren die dit tot een levensvatbare oplossing voor de toediening van geneesmiddelen maken. De eerste is dat de geladen microbel niet aanzienlijk groter mag zijn dan de onbelaste bel. Dit zorgt ervoor dat de diffusie vergelijkbaar zal zijn en dat de ultrasone verstoring voldoende zal zijn om diffusie te induceren. Een tweede factor die moet worden bepaald is de stabiliteit van de geladen microbel. Dit betekent dat het geneesmiddel volledig in de bel wordt vastgehouden of dat er lekkage optreedt. Tenslotte moet worden bepaald hoe het geneesmiddel uit de microbubbel wordt vrijgegeven zodra het de bloed-hersenbarrière passeert. Studies hebben de doeltreffendheid van deze methode aangetoond om geneesmiddelen op specifieke plaatsen in de hersenen te krijgen in diermodellen.