Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014
ACONITINE: HOE POISONOUS, HO HARMFUL?
Aconitine is een toxine dat wordt geproduceerd door de Aconitumplant.
Aconitum (ook bekend als “de koningin der vergiften”, akoniet, monnikskap, wolfskruid, luipaardskruid, vrouwenkruid, duivelshelm of blauwe raket) is een geslacht van meer dan 250 soorten bloeiende planten die tot de familie Ranunculaceae behoren. Deze kruidachtige overblijvende planten komen hoofdzakelijk voor in de bergachtige delen van het noordelijk halfrond en groeien op de vochthoudende maar goed drainerende bodems van bergweiden. De meeste soorten zijn uiterst giftig en moeten voorzichtig worden gehanteerd.
ACONITINE
Aconitine, ook bekend als acetylbenzoylaconitaan, is een C19 norditerpenoïde alkaloïde. Zijn moleculaire formule is C34H47NO112. Het heeft 3 waterstofbrug donoren, 12 waterstofbrug acceptoren, 7,7 flexibele bindingen.
Aconitine behoort tot de familie van aconitum alkaloïden en is nauwelijks oplosbaar in water, maar zeer goed oplosbaar in organische oplosmiddelen zoals chloroform of diethylether. Aconitine is ook oplosbaar in mengsels van alcohol en water als de concentratie alcohol hoog genoeg is.
Aconitine wordt door de aconitumplant gesynthetiseerd via terpenoïde biosynthese van de methylerythritolfosfaatroute die polymeriseert na fosforylering.
WERKINGSMECHANISME
Aconitine interageert met de spanningsafhankelijke natriumionkanalen.
Natriumionkanalen zijn heteromerische glycoproteïnen die zijn gebonden in het membraan van cellen in prikkelbaar weefsel, zoals spieren en neuronen. Zij zijn zeer selectief voor natriumionen, openen zich snel om het membraan te depolariseren, en sluiten zich om het membraan te repolariseren. Hun conformatieveranderingen zijn essentieel voor het ontstaan van de actiepotentiaal. Wanneer geopend, laten zij ionen toe om door hun poriën over het plasmamembraan te stromen.
In de spieren versterkt aconitine de contracties. Het verhoogt de permeabiliteit van het gladde spiermembraan voor natriumionen, waardoor de beschikbaarheid van calciumionen toeneemt en derhalve de spiercontractie.
In de neuronen depolariseert aconitine zowel de presynaptische als postsynaptische membranen door het openen van spanningsgeactiveerde natriumionkanalen. Deze verandering in spanning over het membraan leidt tot een hogere concentratie van calciumionen in het presynaptische axonuiteinde door het openen van spanningsgeactiveerde calciumionenkanalen. De instroom van calciumionen kan de afgifte van neurotransmitters stimuleren of versterken. Zowel excitatoire als inhibitoire neurotransmitters kunnen vrijkomen en betrokken zijn bij de activiteit van aconitine op de postsynaptische cel, naast de directe werking op de postsynaptische spanningsgeactiveerde natriumionkanalen.
Aconitine wordt gemetaboliseerd door de cytochroom p450-isoenzymen, voornamelijk door CYP3A4, 3A5 en 2D6. CYP2C8 en 2C9 speelden een ondergeschikte rol bij het metabolisme van aconitine.
TOXICOLOGIE
De cardiotoxiciteit en neurotoxiciteit van aconitine en verwante alkaloïden zijn te wijten aan hun werking op de spanningsgevoelige natriumkanalen van de celmembranen van prikkelbare weefsels, waaronder het myocard, de zenuwen en de spieren. Zoals eerder gezegd bindt aconitine zich met hoge affiniteit aan de open toestand van de spanningsgevoelige natriumkanalen op plaats 2, waardoor een aanhoudende activering van de natriumkanalen ontstaat, die ongevoelig worden voor excitatie. Het elektrofysiologische mechanisme van aritmie-inductie is getriggerde activiteit ten gevolge van vertraagde ná-depolarisatie en vroege ná-depolarisatie. De aritmogene eigenschappen van aconitine zijn gedeeltelijk toe te schrijven aan zijn cholinolytische (anticholinerge) effecten die door de nervus vagus worden bemiddeld. Aconitine heeft een positief inotroop effect door de natrium-instroom tijdens de actiepotentiaal te verlengen. Het heeft een hypotensieve en bradycarde werking door de activering van de ventromediale nucleus van de hypothalamus. Door zijn werking op spanningsgevoelige natriumkanalen in de axonen blokkeert aconitine de neuromusculaire transmissie door de opgewekte quantalafgifte van acetylcholine te verminderen. Aconitine kan sterke contracties van het ileum opwekken door de afgifte van acetylcholine door de postganglionaire cholinerge zenuwen.
Symptomen treden op binnen enkele minuten na toediening van een giftige dosis aconiet. De eerste symptomen zijn gastro-intestinaal. Er is een gevoel van branderigheid, tintelingen en gevoelloosheid in de mond, en van een brandend gevoel in de onderbuik. Meestal treedt de dood in voordat een verdovend effect op de darm kan worden waargenomen. Na ongeveer een uur is er hevig braken. Uitgesproken motorische zwakte en een huidgevoel zoals hierboven beschreven volgen spoedig. De polsslag en de ademhaling nemen gestaag af tot de dood intreedt door verstikking. De belangrijkste doodsoorzaken zijn refractaire ventriculaire aritmieën en asystole en de totale mortaliteit in het ziekenhuis bedraagt 5,5%.
De behandeling bestaat uit het ledigen van de maag via een buisje of met een niet-depressief braakmiddel. De fysiologische antidota zijn atropine en digitalis of strophanthine, die onderhuids in maximale doses moeten worden ingespoten. De historische antidota alcohol, strychnine en warmte werden gebruikt, zij het met beperkt of geen succes.
De bovenstaande beschrijving van vergiftiging is kenmerkend voor een orale toediening. Vergiftiging kan echter ook optreden door het plukken van de bladeren zonder handschoenen te dragen; het aconitine toxine wordt gemakkelijk door de huid geabsorbeerd. Uit praktische ervaring blijkt dat het sap dat uit elf geplukte bladeren sijpelt, gedurende een paar uur hartverschijnselen veroorzaakt. In dit geval zullen er geen gastro-intestinale effecten zijn. De tintelingen beginnen op de plaats van absorptie en lopen via de arm tot aan de schouder, waarna het hart wordt aangetast.
RECENT ONDERZOEK
Aconitase is een ijzerhoudend enzym dat een reactie katalyseert die van belang is in de tricarbonzuurcyclus: het is een hoofdrolspeler in het centrale pad van de energieproductie, waarbij citraat wordt omgezet in isocitraat.
Recente studies hebben een zeer bijzondere vorm van remming door aconitine van aconitase van varkenshart aangetoond. De remming van de aconitase-activiteit door aconitine is volledig niet-concurrerend. Het gegeven van de remmingsconstante wijst op een hoge affiniteit van aconitine door aconitase. De snelheidsconstante van remming en de halfwaardetijd voor aconitase
remming tonen een hoge specifieke remming van het enzym door de remmer aan. Deze resultaten suggereren een mogelijke moleculaire reden voor de toxische en farmacologische acties die aconitine bij proefdieren teweegbrengt.
PHARMACEUTISCH GEBRUIK
Homeopathie gebruikt vele dierlijke, plantaardige, minerale en synthetische stoffen in haar remedies.
Homeopaten gebruiken ook behandelingen die “nosodes” worden genoemd (van het Griekse nososos, ziekte), gemaakt van zieke, pathologische of giftige producten.
Ook Aconitum wordt door homeopaten gebruikt, maar omdat aconitine zeer giftig is, wordt het gebruik ervan niet altijd aanbevolen. De alkaloïden van Aconite hebben een smalle therapeutische index en het alkaloïde type en de hoeveelheid variëren met de soort, de plaats van de oogst, en de geschiktheid van de verwerking. Verwerking kan het alkaloïdegehalte verminderen en/of de alkaloïde samenstelling veranderen, waardoor de potentie afneemt; vergiftiging kan echter nog steeds optreden na consumptie van verwerkte aconietwortel.
In diermodellen is aangetoond dat aconitine en verwante verbindingen ontstekingsremmende en pijnstillende eigenschappen bezitten. Studies waarbij mechanische en thermische prikkels werden gebruikt om pijn te veroorzaken bij muizen, hebben aangetoond dat, bij sub-analgetische doses, verwerkte Aconitum wortel oraal toegediend, zowel gedeeltelijk als dosis-afhankelijk de ontwikkeling van morfine tolerantie remde bij morfine-naïeve muizen en reeds ontwikkelde morfine tolerantie omkeerde bij morfine-tolerante muizen, in vergelijking met placebo.
De volgende farmacologische effecten van Aconitum alkaloïde zijn beschreven bij de mens:
* Analgetische
* Anti-inflammatoire en anti-reumatische activiteit
* Positieve inotrope effecten
* Regeling van neurologische aandoeningen
Er zijn echter slechts beperkte studies beschikbaar, en de meeste werden uitgevoerd in China en Japan.
CURIOSITEITEN
-Aconitine werd gebruikt om pijlpunten of pijlen te vergiftigen ten behoeve van de jacht, oorlogsvoering of moord, vooral in China en Japan.
– “Nee, nee, ga niet naar Lethe, noch draai Wolfsvloek, dichtgeworteld, voor zijn giftige wijn Noch lijd uw bleek voorhoofd te worden gekust door nachtschade, robijnrode druif van Proserpine…”
Zelfs de beroemde dichter John Keats kende de effecten en de relevantie van medische kruiden. In zijn gedicht “Ode aan de melancholie” vermeldt hij vele soorten giftige planten, zoals Aconitum.
-Aconitum is al sinds de oudheid bekend bij boeren, omdat het de dood veroorzaakte van verschillende katachtigen tijdens het weiden.
-In 2004 stierf de Canadese acteur Andre Noble aan een aconitinevergiftiging. Hij at per ongeluk wat monnikskap terwijl hij met zijn tante op trektocht was in Newfoundland.
In 2009 gebruikte Lakhvir Singh uit Feltham, West-Londen, aconitine om het eten te vergiftigen van haar ex-geliefde (die overleed als gevolg van de vergiftiging) en diens huidige verloofde. Singh kreeg levenslang voor de moord)