Human papillomavirus (HPV) is een wijdverbreide seksueel overdraagbare infectie. Bij zowel mannen als vrouwen kan HPV-infectie leiden tot een spectrum van urogenitale aandoeningen, variërend van genitale wratten tot kanker. Baarmoederhalskanker wordt bijna altijd in verband gebracht met hoog-risico HPV-infectie. Bij mannen kan peniskanker ontstaan na of onafhankelijk van HPV-infectie. Basaloïde en wrattige subtypes van penile squameus celcarcinoom worden het vaakst in verband gebracht met HPV-infectie. Verder onderzoek naar de moleculaire veranderingen veroorzaakt door HPV-infectie kan prognostische markers en toekomstige behandelingsdoelen opleveren. Totdat een effectieve behandeling voor HPV-infectie is ontwikkeld, blijft preventie de focus van de ziektebestrijding. Vrouwen worden steeds vaker gevaccineerd om HPV-infectie en de daaropvolgende ontwikkeling van baarmoederhalskanker te voorkomen. Nieuwe aanbevelingen voor routinematige vaccinatie van mannen kan het aantal gevallen van kanker voor zowel mannen als vrouwen verder terugdringen.

Inleiding

Penile kanker is een relatief zeldzame maligniteit in de Verenigde Staten. Vertraging bij de presentatie en verkeerde diagnose kunnen leiden tot zowel slechte functionele resultaten na behandeling als verminderde overleving. Er zijn verschillende risicofactoren geïdentificeerd voor de ontwikkeling van peniskanker, die twee routes naar kwaadaardige transformatie laten zien, met de aan- of afwezigheid van humaan papillomavirus (HPV) infectie als centraal onderscheid tussen beide. Naast peniskanker wordt HPV-infectie geassocieerd met verschillende andere maligniteiten, waaronder baarmoederhalskanker, anale kanker en orofaryngeale kanker. Het bijna alomtegenwoordige verband tussen HPV-infectie en baarmoederhalskanker heeft geleid tot wijdverspreide inspanningen om HPV-infectie beter te begrijpen en te voorkomen. Bij mannen leidt HPV-infectie tot een breed scala van urogenitale pathologie, variërend van genitale wratten tot peniel en anaal carcinoom. In een derde tot de helft van de gevallen van peniskanker is HPV aangetoond. Dit artikel geeft een uitgebreid en actueel overzicht van de rol van HPV-infecties bij mannen en bij de ontwikkeling van peniskanker.

Genitale HPV-infectie bij mannen

HPV-infectie is de meest voorkomende seksueel overdraagbare infectie in de Verenigde Staten. Infectie met oncogene HPV lijkt nodig te zijn voor de ontwikkeling van baarmoederhalskanker. Op basis van deze observatie hebben associatiestudies naar de ontwikkeling van baarmoederhalskanker hoog- en laag-risico HPV-genotypes geïdentificeerd, geclassificeerd op basis van hun oncogeniciteit. Tot de hoogrisico-genotypes behoren 16, 18, 33 en 35, terwijl tot de laagrisico-genotypes 6 en 11 behoren. Hoewel HPV-infectie alle baarmoederhalskanker lijkt te veroorzaken, veroorzaakt zij slechts een fractie van de gevallen van peniskanker. Dit kan te wijten zijn aan een verhoogde weerstand tegen maligne transformatie in penisweefsel in vergelijking met baarmoederhalsweefsel.

Om ons inzicht in de relatie tussen HPV-infectie en genitale aandoeningen bij mannen te verbeteren, zijn studies uitgevoerd waarin de prevalentie van HPV-infectie en -dragerschap bij mannen is geëvalueerd. In studies die HPV-DNA proberen op te sporen uit anogenitale monsters bij mannen, is de prevalentie vaak 20% of hoger. De prevalentie van HPV-infectie bij volwassen mannen lijkt constant te zijn in alle leeftijdsgroepen, zonder een afname te vertonen bij oudere mannen, zoals bij oudere vrouwen.

HPV-infectie kan resulteren in een spectrum van genitourinaire manifestaties. Bij mannen kan infectie leiden tot genitale wratten, peniele intra-epitheliale neoplasie (PeIN) en peniscarcinomen. De meeste HPV-infecties blijven asymptomatisch, en tot 70% verdwijnt binnen een jaar. In een multinationale, prospectieve, longitudinale studie (HPV Infection in Men ) was de mediane tijd tot de infectie verdwenen was 7,5 maanden. Voor HPV 16 – een hoog-risico oncogeen HPV – was de mediane klaringstijd langer, namelijk 12,2 maanden. Wanneer de infecties niet verdwijnen, komen ze meestal tot uiting in de vorm van genitale wratten. Hoewel wratten goedaardig zijn en meestal asymptomatisch, kunnen de laesies problematisch worden, met pijn, jeuk en bloedingen. De aanwezigheid van wratten is cosmetisch ontsierend en kan de patiënt ongemak bezorgen. Wratten kunnen ook groter worden en zich verspreiden naar nieuwe locaties. Genitale wratten zijn zeer besmettelijk, en tot 64% van de seksuele partners zal uiteindelijk ook wratten ontwikkelen. Het is echter onwaarschijnlijk dat behandeling van genitale wratten overdracht zou voorkomen, omdat partners meestal al geïnfecteerd zijn voordat de laesies verschijnen.

PeIN is een klinische entiteit geassocieerd met HPV-infectie, met verschillende verschillende classificatiesystemen. Net als squameus celcarcinoom (SCC) in situ, is PeIN een dysplastische premaligne laesie. Om PeIN te classificeren, gebruiken artsen een systeem dat vergelijkbaar is met dat voor cervicale intra-epitheliale neoplasie, met de categorieën PeIN I, II, en III. Klinisch wordt PeIN vaak onderverdeeld in erythroplasie van Queyrat (EQ), ziekte van Bowen (BD) en bowenoid papulosis. EQ ontstaat op de mucosale oppervlakken van de eikel en de voorhuid, terwijl BD wordt aangetroffen op de verhoornde huid van de penisschacht. EQ laesies hebben meestal het hoogste risico om zich te ontwikkelen tot SCC. Uit studies die de prevalentie van HPV-DNA in PeIN-laesies evalueerden, is gebleken dat 60% tot 100% van de laesies positief testten. In een van de grotere studies, die ook HPV-subtypes evalueerde, testte 90% van de PeIN-laesies positief op HPV, waarbij HPV 16 het meest voorkomende type was (40,7%). De lagere frequentie van HPV-geassocieerd invasief peniscarcinoom in verhouding tot de meer wijdverspreide correlatie van HPV met PeIN heeft geleid tot het voorstel van een nieuw classificatiesysteem bestaande uit vier categorieën gebaseerd op immunohistochemische profielen: gedifferentieerde, basaloïde, wrattige, en wrattige-basaloïde PeIN. Het classificatiesysteem identificeert gedifferentieerde PeIN op basis van een gebrek aan HPV-associatie, terwijl de ongedifferentieerde of wrattige/wrattige-basaloïde laesies typisch HPV-positief zijn. Dit systeem biedt een basis voor de bimodale pathogenese van PeIN op basis van de aan- of afwezigheid van HPV. Gedifferentieerde PeIN komt vaker voor in landen met een hogere incidentie van peniskanker, terwijl ongedifferentieerde PeIN vaker voorkomt in gebieden met een lagere incidentie van peniskanker. Het College of American Pathologists heeft het gedifferentieerde/gedifferentieerde classificatiesysteem voor PeIN aangenomen.

De progressie van precursor laesies naar invasief peniscarcinoom wordt niet volledig begrepen. In een studie van 288 invasieve peniskankers en geassocieerde laesies, was squameuze hyperplasie aanwezig in 83% van de gevallen, laaggradige PeIN in 59%, en hooggradige PeIN in 44%. Dit zou wijzen op een progressie van hyperplasie naar laaggradige PeIN naar hooggradige PeIN. Er werd opgemerkt dat hyperplasie vaker voorkwam in de gewone en verrucous SCC, terwijl hooggradige PeIN vaker voorkwam in wraty/basaloïde tumoren.

Penielkankerincidentie

Peniel SCC is ongebruikelijk in de ontwikkelde wereld. In 2015 werd bij naar schatting 1.820 mannen in de Verenigde Staten de diagnose gesteld, en naar schatting zouden er 310 aan de ziekte overlijden. De incidentie in de Verenigde Staten is ongeveer 0,8 per 100.000 mannen. In de ontwikkelingslanden wordt echter een incidentie van maximaal 4,4 per 100.000 mannen gemeld, maar deze neemt af. Peniskanker komt het vaakst voor bij oudere mannen, met een piekincidentie in het zevende decennium. Er zijn twee mogelijke oorzaken voor het ontstaan van peniskanker voorgesteld: de ene houdt verband met HPV-infectie en de andere met phimosis en/of chronische ontsteking. Er zijn verschillende risicofactoren voor de ontwikkeling van peniskanker geïdentificeerd, waaronder slechte hygiëne, fimosis, roken en gebrek aan besnijdenis. Andere risicofactoren zijn een groter aantal seksuele partners, het niet gebruiken van condooms en de aanwezigheid van balanitis of lichen sclerosus. Peniskanker komt zelden voor bij mannen die bij de geboorte besneden zijn. Zelfs in de ontwikkelingslanden met hoge percentages peniskanker hebben subgroepen binnen de bevolking die neonatale besnijdenis uitvoeren lagere percentages peniskanker.

HPV Presence in Penile Carcinomas

Bij vrouwen zijn bijna alle invasieve baarmoederhalskankers geassocieerd met detecteerbare oncogene HPV bij gebruik van gevoelige polymerase kettingreactie. HPV-detectie bij mannen is echter meer variabel, en daarom is voorgesteld dat sommige peniskankers geassocieerd zijn met HPV en andere niet. Een systematische review van studies die de prevalentie van HPV in peniskankers evalueerden, toonde aan dat 48% van de geëvalueerde tumoren positief testten op HPV. Een andere studie bevestigde deze bevindingen en identificeerde HPV in 46,9% van de tumoren, waarbij HPV 16 en 18 de meest voorkomende types waren (tabel 1).

Gelijkaardig aan de variatie in HPV-infectie tussen gedifferentieerde en ongedifferentieerde PeIN, is variatie in HPV-percentages tussen de verschillende histologische subtypes van SCC waargenomen. De meer keratineachtige subtypes, zoals gewone en verrucieuze SCC, hebben een lagere HPV-detectie in vergelijking met wrattige en basaloïde SCC. In een systematische review van HPV-infectie bij peniskanker varieerde de HPV-prevalentie aanzienlijk tussen de histologische subtypes van SCC. In deze studie werd HPV gedetecteerd in slechts 22,4% van de verrucieuze SCC, maar in 66,3% in de basaloïde/wratachtige subtypes. Het meest voorkomende geïdentificeerde HPV-type was HPV 16, dat in 30,8% werd aangetroffen, terwijl HPV 6 en HPV 18 respectievelijk 6,7% en 6,6% vertegenwoordigden. Andere studies bevestigden het hoogste percentage HPV-detectie in basaloïde SCC, een gemiddeld percentage in wratachtige SCC, en lage percentages in gewone en papillaire carcinomen (tabel 2).

De heterogeniteit van HPV-geassocieerde tumoren heeft de overweging van HPV-aanwezigheid als een prognostische marker voor overleving doen toenemen. In andere HPV-gerelateerde maligniteiten hebben studies aangetoond dat HPV-associatie kan resulteren in een verbeterde overleving. Bij patiënten die chemoradiatie ondergingen voor orofaryngeale SCC, hadden degenen met HPV-positieve tumoren een verbeterde 3-jaars overall survival. Evenzo was bij anale kanker HPV-positiviteit geassocieerd met een verbeterde algehele en ziektespecifieke overleving. In een multivariaat model dat p16-status als surrogaat voor HPV gebruikte, werd een onafhankelijk en significant verband tussen p16 en verbeterde overleving voor anale kanker gerapporteerd. In peniscarcinoom evalueerde een vroege studie HPV-prevalentie met betrekking tot overleving bij 176 patiënten die tussen 1963 en 2001 werden behandeld. Hoog-risico HPV werd gedetecteerd in 29% van de tumoren en was geassocieerd met een betere 5-jaars ziektespecifieke overleving-92%, vergeleken met 78% voor HPV-negatieve tumoren. In een multivariate analyse was de HPV-status van de tumor een onafhankelijke voorspeller van overleving. Dezelfde groep voerde onlangs een geactualiseerde studie uit bij hedendaagse peniskankerpatiënten die tussen 2001 en 2009 werden behandeld. Hoog-risico HPV werd gedetecteerd bij 25% van de patiënten en was geassocieerd met een verbeterde 5-jaars ziektespecifieke overleving-96% vergeleken met 82% (P = .016). Dit overlevingsvoordeel bleef significant bij multivariate analyse (hazard ratio , 0,2; P = .03). Andere studies hebben echter geen overlevingsvoordeel voor HPV-positiviteit aangetoond. In een studie van 82 mannen die werden behandeld met penectomie en bilaterale lymfadenectomie, werden HPV-positieve tumoren geassocieerd met minder lymfatische embolisatie door neoplastische cellen, maar dit resulteerde niet in verschillen in lymfekliermetastasen of 10-jaars algehele overleving. Bovendien bleek uit een studie waarin de p53-status als prognostische factor werd geëvalueerd, dat patiënten die positief waren voor p53 en HPV-DNA een slechtere algehele overleving hadden. Deze tegenstrijdige resultaten kunnen verband houden met geografische variaties in de frequentie en pathogenese van HPV-gerelateerde peniskanker. Een beter begrip van de genetische routes die betrokken zijn bij kwaadaardige transformatie kan ons begrip van HPV-infectie als prognostische marker verbeteren.

HPV-geïnduceerde genetische en epigenetische veranderingen

Er zijn verschillende studies die de verschillende oncogene routes van HPV-geïnduceerde peniskanker en niet-infectieuze peniskanker hebben onderzocht door de genomische en epigenetische veranderingen in peniskanker te evalueren. De oncogene eigenschappen van HPV-infectie zijn gerelateerd aan de virale eiwitten E6 (die inwerkt op de p53-route) en E7 (die inwerkt op de retinoblastoma (Rb) tumorsuppressor). Met name de activiteit van E7 op Rb blokkeert de feedbackinhibitie op p16Ink4a, wat resulteert in verhoogde expressie van p16Ink4a. In een studie van 53 peniskankerspecimens werden 20 positief getest op HPV-DNA, waarbij hoog-risico HPV 16 het meest voorkomende geïdentificeerde HPV-type was (15/20). Van deze 15 monsters werden in 13 HPV 16 E6/E7 transcripten geïdentificeerd. Bij immunokleuring voor p16Ink4a werden bij 12 van de 13 sterke nucleaire en cytoplasmatische kleuring gevonden, wat de associatie van verhoogde expressie van p16Ink4a met hoog-risico HPV-infectie bevestigde, in overeenstemming met bevindingen in baarmoederhalslaesies. De sterke relatie tussen HPV-infectie en verhoogde p16Ink4a expressie heeft geleid tot het gebruik van p16Ink4a immunokleuring als een middel om HPV te testen.

Hoewel interferentie met de tumorsuppressoren p53 en Rb als de meest kritieke oncogene effecten van HPV-infectie worden gezien, kunnen andere genetische veranderingen ook belangrijk zijn. Veranderde expressie van micro RNA (miRNA) is geëvalueerd in andere SCC’s als gevolg van HPV-infectie en zou belangrijk kunnen zijn voor de verstoring van genregulatie die resulteert in oncogene effecten. In een studie waarin de miRNA-expressie in peniskankerspecimens werd geëvalueerd, was de expressie van miR-218 verlaagd in specimens die positief waren voor hoog-risico HPV-infectie. Samen met de downregulatie van p53 en Rb kan vermindering van miR-218 een belangrijke gebeurtenis zijn in HPV-geïnduceerde carcinogenese.

Om genomische veranderingen als gevolg van HPV-infectie verder te karakteriseren, is array comparative genomic hybridization gebruikt om tumoren te vergelijken op HPV-positiviteit. In één studie werden 19 regio’s van genomische verandering geïdentificeerd die correleerden met HPV-positieve tumoren. Van deze gebieden vertoonden negen plaatsen veranderingen die overeenkwamen met eerder beschreven veranderingen in studies van baarmoederhalskanker. Deze bevinding kan het begrip van cellulaire veranderingen, veroorzaakt door integratie van het virale genoom na HPV-infectie, verbeteren.

Naast genomische veranderingen kan HPV-infectie resulteren in epigenetische veranderingen die oncogenese induceren en voorspellend kunnen zijn voor overleving. In een studie waarbij genoombrede methyleringsarrays werden gebruikt om HPV-positieve penistumormonsters te evalueren, werd een HPV-specifieke epigenetische handtekening gecreëerd die voornamelijk gehypometyleerd was. Deze epigenetische signatuur was in staat om HPV-geassocieerde tumoren te identificeren in een onafhankelijk cohort van hoofd- en halstumoren van SCC. Verder bleek een set van 30 HPV-specifieke methyleringsposities in staat om ziektevrije overleving te voorspellen in een groep van hoofd- en hals- en baarmoederhalskankerspecimens. Identificatie van deze epigenetische handtekeningen kan ons begrip van HPV-gerelateerde oncogenese verbeteren, overleving voorspellen in groepen met HPV-geïnduceerde kankers, en potentiële therapeutische doelen identificeren.

Preventie van HPV-infectie en peniskanker

Omdat er momenteel geen behandeling is voor HPV-infectie, is het voorkomen van infectie de enige manier om de ziektelast te verminderen. Hoewel het beperken van het aantal seksuele partners tijdens het leven is onderzocht als middel om het risico op HPV-infectie te verminderen, kunnen zelfs mensen met slechts één seksuele partner tijdens hun leven een infectie oplopen. Condoomgebruik is ook voorgesteld als een middel om HPV-overdracht te verminderen. Een studie bij pas seksueel actieve vrouwen toonde een vermindering van 70% aan in HPV-infectie wanneer partners condooms gebruikten voor alle gevallen van seksuele activiteit.

Het ontbreken van besnijdenis is een bekende risicofactor voor peniskanker. Het is echter onduidelijk of besnijdenis beschermend is tegen HPV-infectie. Uit een verslag van drie mannen die neonatale besnijdenis ondergingen en later peniskanker ontwikkelden, bleek dat alle drie mannen een verre voorgeschiedenis van penile condyloma hadden, en dat bij één patiënt oncogene HPV in de tumor was gedetecteerd. Deze drie gevallen suggereren dat het oncogeen potentieel van HPV blijft bestaan ondanks neonatale besnijdenis. Verschillende studies hebben de HPV-prevalentie geëvalueerd op basis van de besnijdenisstatus. In een studie van mannen van middelbare leeftijd die zich meldden bij een polikliniek voor seksueel overdraagbare aandoeningen, beschermde voorafgaande besnijdenis hen niet tegen HPV-infectie. In de longitudinale, multinationale HIM-studie waren de HPV-incidentie en -klaring niet significant verschillend bij besneden mannen. Studies van volwassen mannen die een besnijdenis ondergingen, toonden echter een beschermend effect aan in vergelijking met controlegroepen. In een studie uit Oeganda hadden mannen die een besnijdenis ondergingen een 35% lager risico op HPV-infectie. Het beschermende effect was vergelijkbaar tegen laag- en hoog-risico HPV-infecties. Dezelfde groep toonde ook een kortere tijd tot klaring van hoog-risico HPV-infecties bij mannen die een besnijdenis bij volwassenen hadden ondergaan.

Een van de beste methoden om HPV-infectie te verminderen is vaccinatie. Een groot vaccinatieonderzoek bij mannen toonde een significante vermindering van HPV-infectie en genitale laesies met het vaccin. Er ontwikkelden zich geen gevallen van PeIN in de vaccinatiearm, wat suggereert dat vaccinatiegebruik na verloop van tijd zowel precancereuze als maligne laesies kan verminderen. In 2009 werd het quadrivalent HPV-vaccin goedgekeurd voor mannen van 9 tot 26 jaar. De Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) overwoog aanvankelijk HPV-vaccinatie van mannen als een optie in 2009, maar raadde routinematige vaccinatie pas aan in 2011. De meest recente ACIP-update beveelt routinematige vaccinatie van mannen aan vanaf de leeftijd van 11 of 12 jaar met hetzij het quadrivalente hetzij het 9-valente vaccin, en beveelt ook vaccinatie aan voor mannen van 13 tot 21 jaar die geen cyclus van drie doses hebben voltooid. Mannen van 22 tot 26 jaar kunnen worden gevaccineerd, met name mannen die seks hebben met mannen en mannen met verminderde immuniteit. Momenteel wordt noch in de richtsnoeren van het National Comprehensive Cancer Network, noch in die van de European Association of Urology aandacht besteed aan vaccinatie als methode om de ontwikkeling van peniskanker te beperken. Toekomstige studies die het voordeel van vaccinatie en de kosteneffectiviteit bevestigen, kunnen het gebruik verbeteren.

Conclusie

HPV-infectie is de meest voorkomende seksueel overdraagbare infectie en een bekende risicofactor voor de ontwikkeling van peniskanker. Hoog-risico HPV-infecties zijn aanwezig in ongeveer 40% van de gevallen van peniskanker in de ontwikkelde wereld. Een beter begrip van de relatie tussen HPV-infectie en kwaadaardige transformatie biedt mogelijkheden voor toekomstige prognostische markers en behandelingsdoelen. Momenteel bestaat er geen behandeling voor HPV-infectie, behalve behandeling van cutane laesies. Er is een doeltreffend en veilig vaccin ontwikkeld dat de frequentie van genitale laesies zou kunnen verminderen, met de verwachting dat kanker ook zou worden voorkomen. Het verhogen van het vaccingebruik zoals aanbevolen door de CDC kan langdurige gezondheidsvoordelen opleveren voor zowel mannen als vrouwen.

Financial Disclosure:De auteurs hebben geen significant financieel belang in of andere relatie met de fabrikant van een product of aanbieder van een dienst die in dit artikel wordt genoemd.

1. Cates W Jr. Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States. American Social Health Association Panel. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.

2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518-27.

3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature. J Infect Dis. 2006;194:1044-57.

4. Anic GM, Giuliano AR. Genitale HPV infectie en gerelateerde laesies bij mannen. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.

5. Giuliano AR, Lee J-H, Fulp W, et al. Incidentie en opruiming van genitale humaan papillomavirusinfectie bij mannen (HIM): een cohortstudie. Lancet. 2011;377:932-40.

6. Oriel JD. Natuurlijke geschiedenis van genitale wratten. Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.

7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinctive immunohistochemical profile of penile intraepithelial lesions: a study of 74 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.

8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasie van Queyrat: coïnfectie met cutaan carcinogeen humaan papillomavirus type 8 en genitale papillomavirussen in een carcinoom in situ. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.

9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detection and typing of human papillomavirus DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warty/basaloid penile intraepithelial neoplasia is more prevalent than differentiated penile intraepithelial neoplasia in nonendemic regions for penile cancer when compared with endemic areas: a comparative study between pathologic series from Paris and Paraguay. Hum Pathol. 2012;43:190-6.

11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the penis. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.

12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Epithelial lesions associated with invasive penile squamous cell carcinoma: a pathologic study of 288 cases. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.

13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Kankerstatistieken, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.

14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. Burden of invasive squamous cell carcinoma of the penis in the United States, 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.

15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Trends in kankerincidentie in Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.

16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Humaan papillomavirusvaccinatie: aanbevelingen van het Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.

17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. Peniskanker: epidemiologie, pathogenese en preventie. World J Urol. 2008;27:141-50.

18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Humaan papillomavirus is een noodzakelijke oorzaak van invasieve baarmoederhalskanker wereldwijd. J Pathol. 1999;189:12-9.

19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer. Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.

20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Human papillomavirus prevalentie en type distributie in penile carcinoma. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.

21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. Waarde van p16(INK4a) in de pathologie van invasieve peniele plaveiselcelcarcinomen: een verslag van 202 gevallen. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.

22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363:24-35.

23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Human papillomavirus genotypering en p16 expressie als prognostische factoren voor patiënten met American Joint Committee on Cancer stadia I tot III carcinoma van het anale kanaal. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.

24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. Presence of high-risk human papillomavirus DNA in penile carcinoma predicts favorable outcome in survival. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.

25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Human papillomavirus prevalentie in invasieve peniskanker en associatie met klinische uitkomst. J Urol. 2015;193:526-31.

26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. Humaan papillomavirus als prognostische factor bij carcinoom van de penis. Cancer. 2001;91:2315-21.

27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 as a new prognostic factor for lymph node metastasis in penile carcinoma: analysis of 82 patients treated with amputation and bilateral lymphadenectomy. J Urol. 2002;168:81-6.

28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. De rol van humaan papillomavirus in urologische maligniteiten. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.

29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p16INK4A/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma, one of which is mediated by high-risk human papillomavirus. J Pathol. 2003;201:109-18.

30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. Profiling of expression of human papillomavirus-related cancer miRNAs in penile squamous cell carcinomas. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.

31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Genomic profiling of human penile carcinoma predicts worse prognosis and survival. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.

32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Epigenetics markers of metastasis and HPV-induced tumorigenesis in penile cancer. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.

33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Condoomgebruik en het risico op genitale humaan papillomavirusinfectie bij jonge vrouwen. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.

34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Neonatal circumcision and invasive squamous cell carcinoma of the penis: a report of 3 cases and a review of the literature. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.

35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. Evaluation of genital sites and sampling techniques for detection of human papillomavirus DNA in men. J Infect Dis. 2004;189:677-85.

36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. Mannelijke besnijdenis en de incidentie en opruiming van genitale humaan papillomavirus (HPV) infectie bij mannen: de HPV Infection in Men (HIM) cohortstudie. BMC Infect Dis. 2014;14:75.

37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. Effect van mannenbesnijdenis op de prevalentie van hoog-risico humaan papillomavirus bij jonge mannen: resultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde trial uitgevoerd in Orange Farm, Zuid-Afrika. J Infect Dis. 2009;199:14-9.

38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Besnijdenis van mannen voor de preventie van HSV-2- en HPV-infecties en syfilis. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.

39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Mannelijke besnijdenis vermindert verwerving en verhoogt klaring van hoog-risico humaan papillomavirus bij HIV-negatieve mannen: een gerandomiseerde trial in Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.

40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364:401-11.

41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. Gebruik van 9-valent humaan papillomavirus (HPV)-vaccin: bijgewerkte HPV-vaccinatieaanbevelingen van het Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.