Achtergrond
Osteoporose is een ziekte waarbij botten gemakkelijk breken als gevolg van een vermindering van zowel de botmassa als de botkwaliteit. Veroudering is een van de belangrijkste oorzaken, en naar schatting zijn wereldwijd ongeveer 200 miljoen mensen getroffen. Breuken van de femurhals – de verbinding tussen het dijbeen en het heupgewricht – of van wervels kunnen iemand bedlegerig maken, waardoor de behoefte aan zorg toeneemt, de levenskwaliteit en de systeemfunctie verminderen, en het sterftecijfer stijgt.
Bot is een levend weefsel dat elke dag stukje bij beetje wordt afgebroken (botresorptie) en opnieuw wordt opgebouwd (botvorming). Als dit evenwicht instort en de botresorptie groter is dan de botvorming, neemt de botdichtheid af en kan dit leiden tot osteoporose. Er zijn verschillende geneesmiddelen beschikbaar om deze ziekte te behandelen, maar het aantal geneesmiddelen dat de botvorming bevordert, is veel kleiner dan het aantal dat de botresorptie onderdrukt. De ontwikkeling van therapeutische middelen die botten regenereren is zeer gewenst.
Sirtuïnes zijn enzymen die een belangrijke rol spelen bij de controle van veroudering, stressreacties, verschillende gebieden van de stofwisseling, en verschillende andere lichaamsfuncties. Bij zoogdieren zijn er zeven typen sirtuïnes, SIRT1 tot SIRT7. Hoewel SIRT7 betrokken zou zijn bij kanker en het vetmetabolisme, was de rol ervan in botweefsel en botveroudering onbekend.
Onderzoek
Nieuwe experimenten, uitgevoerd door een onderzoeksgroep onder leiding van wetenschappers van de Universiteit van Kumamoto, Japan, toonden aan dat muizen die het SIRT7-gen misten, een verminderde botmassa hadden. Een botmorfometrie-analyse toonde aan dat de botvorming en het aantal osteoblasten (botopbouwende cellen) waren verminderd. Verder verkregen de onderzoekers vergelijkbare resultaten met behulp van osteoblast-specifieke SIRT7-deficiënte muizen, waarmee werd aangetoond dat (osteoblast-specifieke) SIRT7 belangrijk is voor botvorming.
Verlaagde botvorming komt vaak voor bij mensen met osteoporose, en het mechanisme voor deze vermindering is niet goed bekend. Om het mechanisme te verduidelijken, vergeleken de onderzoekers de expressie van sirtuinen (SIRT1, 6, en 7) in het skeletweefsel van jonge en oude muizen, en ontdekten dat SIRT7 afnam met de leeftijd. Zij waren vervolgens van mening dat deze afname van SIRT7 in de oudere exemplaren in verband kan worden gebracht met verminderde osteogenese, en zelfs een oorzaak kan zijn van osteoporose.
Toen de onderzoekers osteoblasten kweekten (in vitro) met verminderde SIRT7-expressie in hun volgende experiment, werd de vorming van een bot-achtige massa (verkalkte knobbel) duidelijk onderdrukt in vergelijking met kweek van normale osteoblasten. Bovendien was de expressie van genen die wijzen op de differentiatie van osteoblasten ook afgenomen, waaruit blijkt dat SIRT7 de differentiatie van osteoblasten controleert.
Om het mechanisme te verduidelijken waarmee osteoblast SIRT7 de differentiatie van osteoblasten positief reguleert, onderzochten onderzoekers de transcriptieactiviteit van de genexpressieregulerende factor die essentieel is voor de differentiatie van osteoblasten. Zij ontdekten dat de transcriptieactiviteit van SP7 (ook bekend als Osterix), een eiwit waarvan bekend is dat het de differentiatie van pre-osteoblasten in volwassen osteoblasten en osteocyten induceert, duidelijk was verminderd in osteoblasten die het SIRT7-gen misten.
Zij realiseerden zich ook dat om een hoge transcriptie-activatie van SP7/Osterix te krijgen, het belangrijk is dat SIRT7 het 368e lysineresidu van het SP7/Osterix-eiwit deacyleert. Met andere woorden, SIRT7 verhoogt de transcriptionele activiteit van SP7/Osterix door het chemisch te modificeren (deacylering van het 368e lysineresidu). Bovendien waren de onderzoekers in staat de functionaliteit van osteoblasten in de verkalkte knobbelvorming te herstellen door een mutant SP7/Osterix, die de 368e lysine van SP7/Osterix deacyleerde, in te brengen in de osteoblasten die een verminderde SIRT7-expressie hadden.
De onderzoeksgroep is ervan overtuigd dat hun resultaten een nieuw mechanisme aantonen voor SIRT7 als een deacylerend enzym dat belangrijk is voor de transcriptionele activering van de genexpressieregelaar SP7/Osterix en essentieel is voor de differentiatie van osteoblasten.
“In situaties waarin SIRT7 niet voldoende werkt, zoals bij een ouder individu, is de vorming van osteoblasten verminderd als gevolg van een lage SP7/Osterix transcriptionele activiteit. Wij geloven dat deze verminderde osteogenese geassocieerd is met osteoporose,” zei studieleider Dr. Tatsuya Yoshizawa van de Kumamoto Universiteit. “Onze resultaten, tonen aan dat de regulerende pathway van SIRT7 — SP7 / Osterix een veelbelovend doelwit is voor nieuwe therapeutische middelen om verminderde osteogenese en osteoporose te behandelen.”
Dit onderzoek werd op 19 juli 2018 online gepubliceerd in Nature Communications.
* Opmerking: De resultaten van dit onderzoek zijn gebaseerd op collaboratief onderzoek tussen Kumamoto University, Tsurumi University, Tokyo Medical and Dental University (Japan), en het Max Planck Institute (Duitsland).