Een nieuwe studie suggereert echter dat bijna de helft van de Samoanen een nieuw geïdentificeerde en significante genetische variant heeft die bijdraagt aan het risico op zwaarlijvigheid; een variant die onontdekt was gebleven totdat onderzoekers zich op de populaties van de eilanden concentreerden. In celmodellen in het lab bevorderde deze “zuinige” variant een efficiëntere opslag van meer vet.
“Een voorheen onbekende genetische variant in een onderbestudeerd gen is sterk geassocieerd met body-mass index (BMI) niveaus en andere adipositas maatregelen bij Samoaanse mannen en vrouwen die we in 2010 bestudeerden,” zei Stephen McGarvey, corresponderende auteur van het artikel in Nature Genetics en professor aan de Brown University School of Public Health. Hoewel de variant helpt verklaren waarom 80 procent van de Samoaanse mannen en 91 procent van de Samoaanse vrouwen in 2010 overgewicht of obesitas hadden, zei hij, is het geenszins een dominante factor.
“Hoewel we een genetische variant hebben gevonden met een redelijk biologisch mechanisme, is deze genetische variant slechts een deel van de vele redenen voor de hoge niveaus van BMI en obesitas onder Samoanen,” zei hij.
McGarvey met een team van collega’s aan de Universiteit van Pittsburgh, de Universiteit van Cincinnati en Yale University, evenals Samoaanse overheidsfunctionarissen, voerde de studie uit. Het team wees een enkele genetische variant op chromosoom 5 aan die, volgens de schatting van de onderzoekers, geassocieerd is met ongeveer 35 procent hogere kansen op obesitas in vergelijking met het niet hebben van de genvariant.
Hoewel dit verhoogde risico veel groter is dan enige andere bekende veel voorkomende BMI-risicovariant, verklaart het over het geheel genomen slechts ongeveer 2 procent van de variatie in BMI onder Samoanen. Andere factoren zoals dieet, fysieke activiteit en voeding en groei op jonge leeftijd zijn belangrijk, en hun invloeden op obesitas in de context van deze genvariant zullen in toekomstige studies worden onderzocht, zei McGarvey.
In verschillende onafhankelijke steekproeven van mensen van de eilanden, in totaal meer dan 5.000 individuen bestudeerd sinds de jaren 1990, had 7 procent van de vrijwilligers twee kopieën van de mutatie en nog eens 38 procent had één kopie. De andere 55 procent van de Samoanen in de studie had de variant niet.
Degenen met het hadden meer kans op een hogere BMI dan degenen die het niet hadden. Tegelijkertijd hadden degenen met de variant minder kans om diabetes type 2 te ontwikkelen. Niettemin hebben Samoanen ook een van ’s werelds hoogste percentages van die aandoening.
Ondertussen is de variant vrijwel onbestaande in Afrikaanse en Europese populaties, zei McGarvey, en is slechts aanwezig in een zeer lage frequentie onder Oost-Aziaten.
Het vaststellen van een variant
Lichaamsmetingen, cardiovasculaire en metabole gezondheidsindicatoren uit bloedmonsters werden in 2010 verzameld bij deelnemers die in 33 dorpen in heel Samoa woonden door een veldteam onder leiding van Nicola Hawley, voorheen van Brown en nu een assistent-professor aan Yale University. Bloedmonsters werden verwerkt in geïmproviseerde laboratoria in de dorpen en verscheept naar de Universiteit van Cincinnati waar DNA werd geëxtraheerd. Daar werden de DNA-specimens getest (ook genotype genoemd) op bijna 1 miljoen genvarianten over het volledige genoom van elke persoon voor meer dan 3.000 Samoaanse volwassenen. Ranjan Deka, een langdurige medewerker van McGarvey in genetische epidemiologie studies bij Samoanen, en zijn collega, Guangyun Sun, leidden het werk.
Statistisch genetici Ryan Minster en Daniel Weeks van de University of Pittsburgh Graduate School of Public Health voerden analyses uit met behulp van de genotype informatie om te zoeken naar signalen over het hele genoom dat genetische varianten geassocieerd zouden kunnen worden met BMI. Zij ontdekten dat één regio van chromosoom 5 sterk geassocieerd was. Het team ging dieper in op die regio met behulp van preciezere DNA-sequencing, imputatie (genotypevoorspelling), en follow-up genotyperingsmethoden in de 2010-steekproef en replicatiesteekproeven van McGarvey’s eerdere Samoaanse studies. Zij identificeerden een “missense” mutatie genaamd “rs373863828” in het CREBRF gen als de variant die geassocieerd is met een hogere BMI. Het effect van de mutatie, ontdekte het team, was dat het ervoor zorgt dat de code van het gen het aminozuur glutamine in een eiwit specificeert, terwijl het ongemuteerde gen normaal gesproken arginine zou specificeren.
Maar het team moest de biologische mechanismen identificeren die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor deze genetische associatie met BMI.
Zij wendden zich tot moleculair geneticus Zsolt Urban van de Universiteit van Pittsburgh en endocrinoloog Erin Kershaw, die een laboratoriummodel van muisvetcellen gebruikten om te bepalen wat er gebeurde wanneer de nieuwe missense-mutatie in de vetcellen werd geïntroduceerd. Samen met Chi-Ting Su ontdekten zij dat de vetcellen die aan de missense-mutatie waren blootgesteld, meer vetten opsloegen en dit efficiënter deden en minder energie verbruikten. Bovendien beschermde de variant de cellen net zo goed tegen de dood door verhongering als de gewone versie van het gen.
Een evolutionaire hypothese
De bevindingen wijzen op een evolutionair verhaal, zei McGarvey, waarvoor veel meer archeologisch, antropologisch en biologisch bewijs nodig is. Maar de hypothese gaat als volgt:
De vroegste Samoanen kunnen te maken hebben gehad met aanzienlijke voedselonzekerheid toen ze naar de eilanden in de Stille Zuidzee zeilden en zich daar vestigden. Degenen die deze genvariant hadden, waren wellicht efficiënter in staat energie uit het beschikbare voedsel te halen en op te slaan. Dit kan hebben geleid tot natuurlijke selectie ten gunste van degenen die deze “zuinige” genvariant droegen, zei McGarvey, en zou de opmerkelijke frequentie van de variant bij hedendaagse Samoanen kunnen verklaren.
Toen moderne gemakken zoals auto’s en calorierijk voedsel gemeengoed werden onder de Samoanen, werden zij, net als veel mensen over de hele wereld, vatbaarder voor obesitas. De zeldzame genetische variant die hen lang had geholpen om voedselschaarste te doorstaan, zo luidt de hypothese, kan nu de BMI enigszins verergeren in een heel andere levensstijl.
“Samoanen waren 200 jaar geleden niet zwaarlijvig,” merkte hij op. “Het gen is niet zo snel veranderd — het is de voedingsomgeving die zo snel veranderde.”
Een van de bevindingen, geleid door Weeks van de Universiteit van Pittsburgh, is dat het patroon van genetische variatie in het chromosomale gebied dat de ontdekte genvariant omvat, consistent is met het feit dat er evolutionair op geselecteerd is bij de oude Samoanen.
Gelijk hoe de variant tot stand kwam, McGarvey waarschuwde er sterk voor de ontdekking van de variant niet te zien als onvermijdelijk voor zwaarlijvigheid bij Samoanen. De variant kan hooguit verantwoordelijk zijn voor een enigszins verhoogd risico wanneer vele andere factoren zoals dieet en lichaamsbeweging in het spel komen.
“Vat dit niet op als ‘Je bent Samoaans, je bent voorbestemd om zwaarlijvig te zijn,'” zei McGarvey. “We denken niet dat dat waar is. We hebben geen bewijs dat dat het geval is. Een gezond dieet en fysieke activiteit zijn nog steeds de sleutel tot het behoud van een gezond gewicht.”