PRECAUCIONES
Generales
Desequilibrio electrolítico y aumentos de BUN
La determinación de los electrolitos séricos para detectar un posible desequilibrio electrolítico debe realizarse a intervalos adecuados.
Se debe observar a los pacientes para detectar signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos: es decir, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica e hipocalemia. Las determinaciones de electrolitos en suero y orina son especialmente importantes cuando el paciente vomita en exceso o recibe líquidos parenterales. Los signos o síntomas de advertencia de desequilibrio de líquidos y electrolitos, independientemente de la causa, incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, confusión, convulsiones, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos.
Durante el uso de tiazidas y otros diuréticos puede producirse hiponatremia e hipocloremia. Cualquier déficit de cloruro durante el tratamiento con tiazidas es generalmente leve y puede ser disminuido por el componente de amilorida HCl de MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida) . La hipocloremia no suele requerir un tratamiento específico, salvo en circunstancias extraordinarias (como en el caso de una enfermedad hepática o renal). La hiponatremia por dilución puede producirse en pacientes edematosos en épocas de calor; el tratamiento adecuado es la restricción de agua, más que la administración de sal, excepto en raras ocasiones cuando la hiponatremia pone en peligro la vida. En caso de depleción real de sal, la terapia de elección es la sustitución adecuada.
La hiponatremia puede desarrollarse durante el tratamiento con tiazidas, especialmente con diuresis rápida, cuando hay cirrosis grave, durante el uso concomitante de corticosteroides o ACTH, o después de un tratamiento prolongado. Sin embargo, esto suele evitarse con el componente de amilorida HCl de MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida).
La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos por vía oral también contribuirá a la hipopotasemia. La hipocalemia puede causar arritmia cardíaca y también puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de los digitálicos (por ejemplo, aumento de la irritabilidad ventricular).
Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio; esto puede dar lugar a hipomagnesemia. Se ha demostrado que amilorida HCl, un componente de MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida) , disminuye el aumento de la excreción urinaria de magnesio que se produce cuando se utiliza una tiazida o un diurético de asa solo.
Se han notificado aumentos de los niveles de BUN con amilorida HCl y con hidroclorotiazida. Estos aumentos suelen acompañar a la eliminación vigorosa de líquidos, especialmente cuando el tratamiento diurético se utilizó en pacientes gravemente enfermos, como los que tenían cirrosis hepática con ascitis y alcalosis metabólica, o aquellos con edema resistente. Por lo tanto, cuando se administra MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida) a tales pacientes, es importante un control cuidadoso de los niveles séricos de electrolitos y BUN. En pacientes con enfermedad hepática grave preexistente, se ha notificado encefalopatía hepática, manifestada por temblores, confusión y coma, y aumento de la ictericia, en asociación con el tratamiento diurético, incluyendo amilorida HCl e hidroclorotiazida.
En pacientes con enfermedad renal, los diuréticos pueden precipitar la azotemia. Los efectos acumulativos de los componentes de MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida) pueden desarrollarse en pacientes con deterioro de la función renal. Si el deterioro renal se hace evidente, se debe interrumpir el uso de MODURETIC (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS).
Carcinogenicidad, mutagenicidad, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar los efectos sobre la fertilidad, la mutagenicidad o el potencial carcinogénico de MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida) .
Amilorida HCl
No hubo evidencia de un efecto tumorígeno cuando se administró amilorida HCl durante 92 semanas a ratones a dosis de hasta 10 mg/kg/día (25 veces la dosis máxima diaria en humanos). El HCl de amilorida también se ha administrado durante 104 semanas a ratas macho y hembra a dosis de hasta 6 y 8 mg/kg/día (15 y 20 veces la dosis máxima diaria para humanos, respectivamente) y no mostró ninguna evidencia de carcinogenicidad.
El HCl de amilorida carecía de actividad mutagénica en varias cepas de Salmonella typhimurium con o sin un sistema de activación microsomal de hígado de mamífero (prueba de Ames).
Hidroclorotiazida
Los estudios de alimentación de dos años de duración en ratones y ratas realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP) no descubrieron pruebas de un potencial carcinógeno de la hidroclorotiazida en ratones hembra (a dosis de hasta aproximadamente 600 mg/kg/día) o en ratas macho y hembra (a dosis de hasta aproximadamente 100 mg/kg/día). Sin embargo, el NTP encontró pruebas equívocas de hepatocarcinogenicidad en ratones machos.
La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en el ensayo de mutagenicidad de Ames de las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium y en el ensayo de aberraciones cromosómicas en ovario de hámster chino (CHO), o in vivo en ensayos con cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen de rasgo letal recesivo ligado al sexo de Drosophila. Sólo se obtuvieron resultados positivos en los ensayos in vitro de intercambio de cromátidas hermanas de CHO (clastogenicidad) y de células de linfoma de ratón (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1300 ug/mL, y en el ensayo de no disyunción de Aspergillus nidulans a una concentración no especificada.
La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que estas especies fueron expuestas, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes de la concepción y a lo largo de la gestación.
Embarazo
Categoría de embarazo B
Se han realizado estudios de teratogenicidad con combinaciones de amilorida HCl e hidroclorotiazida en conejos y ratones a dosis de hasta 25 veces la dosis máxima diaria esperada para los seres humanos y no han revelado evidencia de daño al feto. No se ha observado ninguna evidencia de alteración de la fertilidad en ratas a niveles de dosificación de hasta 25 veces la dosis máxima diaria esperada para el ser humano. Un estudio perinatal y postnatal en ratas mostró una reducción en el aumento de peso corporal de la madre durante y después de la gestación a una dosis diaria de 25 veces la dosis máxima diaria esperada para humanos. El peso corporal de las crías vivas al nacer y al destete también se redujo a este nivel de dosis. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de las respuestas en humanos, y debido a los datos que se indican a continuación con los componentes individuales, este medicamento debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.
Amilorida HCl
Los estudios de teratogenicidad con amilorida HCl en conejos y ratones a los que se les administró 20 y 25 veces la dosis máxima en humanos, respectivamente, no revelaron ninguna evidencia de daño al feto, aunque los estudios mostraron que el fármaco atravesó la placenta en cantidades modestas. Los estudios de reproducción en ratas a 20 veces la dosis máxima diaria esperada para el ser humano no mostraron evidencias de alteración de la fertilidad. Con aproximadamente 5 o más veces la dosis máxima diaria esperada para humanos, se observó cierta toxicidad en ratas y conejos adultos y se produjo una disminución del crecimiento y la supervivencia de las crías de rata.
Hidroclorotiazida
Efectos teratogénicos: Los estudios en los que se administró hidroclorotiazida por vía oral a ratones y ratas preñadas durante sus respectivos periodos de organogénesis mayor a dosis de hasta 3000 y 1000 mg de hidroclorotiazida/kg, respectivamente, no aportaron pruebas de daños al feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
Efectos no teratogénicos: Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. Existe un riesgo de ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que se han producido en adultos.
Madres lactantes
Estudios realizados en ratas han demostrado que la amilorida se excreta en la leche en concentraciones superiores a las encontradas en sangre, pero no se sabe si el HCl de amilorida se excreta en la leche humana. Sin embargo, las tiazidas aparecen en la leche materna. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si se interrumpe la lactancia o se suspende el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del mismo para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida) no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas comunicadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, comenzando normalmente en el extremo inferior del intervalo de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.
Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con deterioro de la función renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil controlar la función renal. (Ver CONTRAINDICACIONES, Deterioro de la función renal.)