Cross comenzó su carrera televisiva en 1984 en la telenovela The Edge of Night, interpretando el papel recurrente de Liz Correll. Posteriormente, se trasladó de Nueva York a Los Ángeles, y pronto consiguió papeles en películas para televisión como Los últimos días de Frank y Jesse James, coprotagonizada por Johnny Cash y Kris Kristofferson. En 1986, se unió al reparto de la telenovela de la ABC One Life to Live, donde interpretó el papel de Kate Sanders, hasta 1987. En 1992, Cross interpretó a la Dra. Kimberly Shaw en la telenovela de Fox Melrose Place. Lo dejó en la quinta temporada. También apareció en episodios de comedias como Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City y The King of Queens. Sus papeles dramáticos incluyen apariciones en CSI, Strong Medicine, Profiler y Touched by an Angel. Sus créditos cinematográficos incluyen las películas independientes Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) y Bringing Up Bobby (2011). En 2003, Cross pasó una temporada coprotagonizando el papel de Linda Abbott en la serie de WB Everwood.

En 2004, Cross protagonizó el papel de Bree Van de Kamp en Esposas desesperadas. La serie fue el gran éxito de la temporada televisiva 2004-05, y Cross fue nominada a varios premios por su papel, incluyendo un Premio Emmy, tres Premios Globo de Oro y cinco Premios del Sindicato de Actores (ganando dos con el reparto). También recibió un Satellite Award por su actuación en la segunda temporada de la serie. La serie duró ocho temporadas hasta que concluyó en 2012. En 2014, tras dos años de parón, Cross coprotagonizó el papel de la madre del personaje principal en el fallido piloto de comedia de Fox Fatrick. En 2015, Cross protagonizó como invitado un episodio de Law & Order: Unidad de Víctimas Especiales, y más tarde se unió al reparto de la serie de suspense de ABC Quantico interpretando el papel recurrente de la presidenta Claire Haas, una antigua candidata demócrata a la vicepresidencia.