Entre los pacientes con angina de pecho que se someten a una angiografía coronaria para evaluar más a fondo la sospecha de cardiopatía isquémica, la enfermedad arterial coronaria (EAC) normal o no obstructiva se encuentra en el 30% de los hombres y entre el 40% y el 60% de las mujeres y parece estar aumentando.1 Cada vez está más claro que estos pacientes no tienen resultados benignos, como se ha documentado en cohortes prospectivas cada vez más grandes.2-También son importantes los datos que se están acumulando y que indican que los resultados comunicados por los pacientes y las implicaciones sociales rivalizan con los observados en la EAC obstructiva.6,7

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Después de varios cientos de años de centrarse en la estenosis obstructiva, numerosos informes han descrito evaluaciones fisiológicas coronarias que documentan la presencia de mecanismos distintos de la EAC limitante del flujo entre estos pacientes con síntomas o signos de isquemia. Algunos de ellos, como la disfunción endotelial o del músculo liso vascular y el espasmo, se asocian a un mayor riesgo de resultados adversos. Sin embargo, casi todos los informes se dirigen a uno u otro mecanismo (la mayoría de las veces disfunción endotelial o del músculo liso vascular), y se dispone de muy poca información sobre la posible coexistencia de varios de estos mecanismos coronarios en el mismo paciente. Además, se desconoce la frecuencia de estos pacientes sin una explicación coronaria de la isquemia después de múltiples pruebas, de nuevo porque la mayoría de las publicaciones se han centrado en sólo 1 o 2 posibles mecanismos.

Múltiples mecanismos de la angina en ausencia de EAC obstructiva

Con este fin, el trabajo de Lee et al8 en este número de Circulation aporta nueva información importante al comprobar la existencia de múltiples mecanismos diferentes en una cohorte prospectiva con síntomas que sugieren cardiopatía isquémica sin obstrucción aparente limitante del flujo en la angiografía. Su exhaustiva evaluación invasiva incluyó la reserva fraccional de flujo (RFF) para evaluar la enfermedad obstructiva epicárdica que no era evidente en el angiograma, la prueba de la función endotelial con acetilcolina, el índice de resistencia microvascular con adenosina y la evaluación del puente miocárdico mediante ecografía intravascular (IVUS). La enfermedad obstructiva difusa oculta definida por una FFR anormal fue el hallazgo menos frecuente (≈5% de los casos), mientras que la disfunción endotelial, la disfunción microvascular o los puentes miocárdicos se detectaron en aproximadamente tres cuartas partes de estos pacientes. Es importante destacar que varios de estos procesos a menudo operaban en combinación como explicaciones de la angina basadas en las arterias coronarias. Los autores concluyen que, en el momento de la angiografía coronaria, puede realizarse una evaluación exhaustiva de forma segura y muy a menudo proporcionará información diagnóstica importante que puede afectar al tratamiento y a los resultados.

Hay algunos puntos que el clínico debe comprender para utilizar mejor esta información. La conclusión de que se puede identificar una causa coronaria para la angina en aproximadamente tres cuartas partes de estos pacientes es probablemente una subestimación. La definición elegida para la disfunción endotelial epicárdica fue muy restrictiva. Teniendo en cuenta que el endotelio coronario normal libera óxido nítrico en respuesta a dosis bajas de acetilcolina, lo que produce una vasodilatación, la definición elegida para la disfunción endotelial (>20% de disminución del diámetro) incluirá sólo a los pacientes con disfunción endotelial grave. La disfunción endotelial está presente con frecuencia en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. Una definición menos restrictiva, como cualquier constricción detectable más allá del umbral del método de análisis cualitativo, ocurrió en 106 de estos pacientes (≈76%) y habría dado lugar a muchos más pacientes categorizados como con evidencia de disfunción endotelial. Esta conclusión también es coherente con el hallazgo de los autores de un engrosamiento endotelial (p. ej., placa) en todos los pacientes con EIV de la arteria descendente anterior. Los hallazgos de la EIV caracterizan mejor la cohorte al identificar a aquellos con anomalías endoteliales en los que la progresión puede prevenirse con tratamiento médico (p. ej., estatinas). Además, la disfunción endotelial microvascular se encuentra entre las primeras anomalías detectadas en los estudios experimentales y de pacientes; sin embargo, esto no se evaluó.

¿Qué pasa con el espasmo de la arteria coronaria?

Es desconcertante que ningún paciente tuviera espasmo de la arteria coronaria cuando se probó con 100 μg de acetilcolina. Está muy bien documentado que el espasmo coronario epicárdico se produce en ≈5% de los casos de angina no seleccionados sin (y con) EAC obstructiva. Esta información es de vital importancia, ya que el espasmo puede tratarse eficazmente cuando se sabe que está presente. Recientemente se ha despertado un gran interés por el espasmo coronario microvascular, que también se esperaba que se produjera con la provocación de acetilcolina9. Sin embargo, no se disponía de datos sobre la angina y los registros de ECG de 12 derivaciones con acetilcolina, por lo que se carece de información sobre la frecuencia del espasmo microvascular.

El papel de la aterosclerosis coronaria

Fue muy importante que estos investigadores aportaran pruebas de aterosclerosis coronaria mediante IVUS en todos los pacientes analizados, lo que confirma nuestros hallazgos del subestudio de IVUS Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE).10 Esta información podría orientar el tratamiento futuro (p. ej., estatina para prevenir la progresión de la aterosclerosis). Es importante destacar que también plantea la cuestión de si la aterosclerosis o las condiciones de riesgo que la preceden podrían estar relacionadas con estos otros mecanismos. Ciertamente, esto sería cierto para la disfunción endotelial y para la disfunción microvascular. Esta noción ampliaría nuestros conceptos tradicionales de la EAC aterosclerótica para incluir la disfunción de los vasos coronarios más pequeños y de la microcirculación.

Con este fin, la discordancia entre la función coronaria epicárdica (mediante FFR) y la función microvascular (mediante la reserva de velocidad del flujo coronario) ha generado un interés reciente. Encontrar una FFR normal, que indica que no hay estenosis epicárdica obstructiva, pero una RVFC reducida, que indica una enfermedad microvascular predominante, se asocia a un pronóstico especialmente desfavorable11. Por el contrario, la función microvascular preservada (RFC normal) en presencia de estenosis epicárdica limitante del flujo (RFF anormal) se ha asociado a un resultado clínico a largo plazo comparable al de una RFC y una RFC normales concordantes.

Estas observaciones recientes respaldan el papel fundamental de la evaluación del flujo coronario en la investigación de la gravedad funcional de la patología coronaria. Además, subrayan la importancia de identificar la patología asociada a la discordancia entre las medidas derivadas de la presión y el flujo coronarios para proporcionar una discriminación óptima entre las patologías coronarias con y sin implicaciones adversas en los resultados. Dicho de otro modo, estos conceptos permanecerán oscuros para los operadores cuando el enfoque se limite a la gravedad de la estenosis angiográfica y sólo se evalúe la presión coronaria (por ejemplo, la FFR). Cada vez se reconoce más la disfunción microvascular coronaria.12 Se ha estimado que la discordancia entre la RFC y la RFF se produce en ≈30% a 40% de las estenosis coronarias evaluadas11 y se origina en la afectación de la microvasculatura coronaria (como refleja la RFC anormal). Es importante destacar que el riesgo de acontecimientos cardíacos adversos importantes asociado a la discordancia entre la FFR y la VFC parece ser atribuible principalmente a los casos en los que la VFC es anormal. Esta información pone de relieve la necesidad de evaluar el flujo coronario, además de la presión, para una estratificación óptima del riesgo en los pacientes con EAC estable.

¿Qué ocurre con los puentes miocárdicos?

Este estudio se ve afectado por un gran número de pacientes (70) con puentes miocárdicos, pero casi dos tercios de estos pacientes tenían otras anomalías coronarias coexistentes. No hay duda de que un puente puede causar isquemia transitoria en casos aislados. Sin embargo, dada la altísima prevalencia de puentes observada en angiografías coronarias no seleccionadas, el hecho de que varias series no hayan mostrado implicaciones adversas en los resultados durante el seguimiento a largo plazo, y la falta de aceptación más general de los signos utilizados aquí para definir los puentes funcionalmente importantes, puede que este énfasis no sea apropiado. A menos que existan pruebas que lo respalden (p. ej., un puente de la arteria descendente anterior proximal asociado a un defecto de perfusión anteroseptal), la mayoría no se preocuparía por los puentes funcionalmente importantes. Quizá sea importante el hecho de que los puentes se han relacionado con mecanismos más establecidos de isquemia, como también documentan estos datos (figura 2A del artículo de Lee et al8), ya que 32 de los 70 pacientes con puentes presentaban también una disfunción endotelial grave.

Concepto de múltiples mecanismos para la angina en el mismo paciente

Entre los pacientes con una anomalía coronaria identificada, aproximadamente la mitad (58 de 107) tenían >1 anomalía, lo que apoya la noción de que los mecanismos múltiples son comunes, incluso cuando las pruebas se limitan a sólo 4 mecanismos posibles. Como hemos comentado en otro lugar, hay muchos mecanismos coronarios y no coronarios adicionales, además de la estenosis coronaria epicárdica, que pueden contribuir a la angina y a la isquemia.13 Los posibles mecanismos de isquemia incluyen los asociados a la macrovasculatura y microvasculatura coronarias: disfunción endotelial o del músculo liso vascular, estados de hipercoagulabilidad, microembolias, trastornos inflamatorios (lupus, poliarteritis, etc.), disección, etc. En relación con la microcirculación, son importantes la oclusión por micropartículas, la inflamación y la rarefacción. Otro mecanismo es el aumento de la rigidez de los vasos de capacitancia. Otros mecanismos adicionales son los trastornos de los cardiomiocitos (transcelulares, intracelulares y mitocondriales) y de la adventicia y otros (sistema nervioso central, células derivadas de la médula ósea, etc.).

Relación entre la angina de pecho y las anomalías funcionales coronarias

La falta de información que vincule las anomalías coronarias detectadas y los síntomas del paciente o la isquemia es también digna de comentario. Aunque la disfunción endotelial por sí sola puede no ser responsable de la angina en algunos de estos casos, cuando se combina con otra anomalía coronaria, es muy probable que aumente la probabilidad de un efecto adicional. En este sentido, a estos autores no les fue posible relacionar los resultados de las pruebas coronarias con los síntomas del paciente o incluso con los resultados de las pruebas no invasivas de isquemia. En relación con lo primero, todos los pacientes fueron sedados durante la angiografía coronaria, no se proporcionaron registros de ECG de 12 derivaciones ni de síntomas durante la prueba de acetilcolina, y sólo se evaluó la arteria descendente anterior. En relación con esto último y en defensa de estos autores, el fracaso en la identificación de asociaciones fuertes con los resultados de las pruebas de esfuerzo no invasivas no es inesperado porque estas pruebas fueron diseñadas para detectar diferencias importantes en la perfusión regional o el movimiento de la pared. Además, se validaron frente a la identificación de una estenosis obstructiva epicárdica significativa mediante el angiograma. Nosotros14 y otros15,16 hemos publicado resultados similares. Hemos observado que el uso de la reserva de perfusión miocárdica por resonancia magnética cardíaca mediante la cuantificación de la pendiente ascendente de la actividad temporal del gadolinio proporcionaba una resolución superior para permitir la evaluación de la perfusión a través de la pared miocárdica, que se correlacionaba de forma significativa con la reserva de flujo coronario derivada de la RVFC medida de forma invasiva.14 Se observó que estos pacientes presentaban un fracaso relativo de la perfusión subendocárdica para aumentar con la adenosina que se correlacionaba con la RVFC. Estos resultados también podrían explicar la ausencia de cambios importantes en el movimiento de la pared del VI y la incapacidad de detectar defectos importantes de perfusión mediante otros métodos, que han sido optimizados para identificar la enfermedad obstructiva epicárdica.

Mensaje para los intervencionistas

Los resultados «menos que muy buenos» de estos pacientes con angina y sin EAC obstructiva, descritos recientemente por muchos grupos, deben ser reconocidos para que un angiograma casi normal o «normal» no conduzca a la complacencia diagnóstica y terapéutica. Es importante que, dado el mal pronóstico de estos pacientes, la búsqueda de la(s) causa(s) de los síntomas y signos isquémicos (incluso la elevación de la troponina, como en el caso del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST) debe ser mucho más exhaustiva que una simple angiografía diagnóstica de 10 minutos realizada como parte de los cuidados habituales. Debe considerarse la realización de pruebas adicionales para excluir algunos de los procesos señalados aquí (espasmo coronario, placas no evidentes desde el punto de vista angiográfico y estrechamientos difusos, disfunción endotelial, disfunción microvascular, etc.). En ausencia de cualquier indicación de una causa coronaria epicárdica de los síntomas y signos isquémicos, se requiere una evaluación adicional para identificar otras posibles causas cardíacas o no cardíacas para dirigir la terapia apropiada a corto y largo plazo.

Fuentes de financiación

El Dr. Pepine recibe financiación de los National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction y National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award a la Universidad de Florida.

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