Abstract

El objetivo de este estudio era investigar si las pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP) previamente oligo o amenorrea adquieren ciclos menstruales regulares al envejecer. Se invitó por carta a las mujeres registradas con SOP, según la combinación de oligo o amenorrea y un aumento de la concentración de LH, a participar en un cuestionario por teléfono. En este cuestionario preguntamos por el patrón del ciclo menstrual predominante, que puntuamos en ciclos regulares (persistentemente inferiores a 6 semanas) o irregulares (superiores a 6 semanas). Entrevistamos a 346 pacientes de 30 años o más, y excluimos a 141 del análisis principalmente por el uso de anticonceptivos orales. Las 205 pacientes restantes mostraron una tendencia lineal altamente significativa (P < 0,001) a una menor duración del ciclo menstrual con el aumento de la edad. El análisis de regresión logística para el índice de masa corporal, la pérdida de peso, el hirsutismo, el tratamiento previo con citrato de clomifeno o gonadotrofinas, el embarazo previo, el origen étnico y el tabaquismo no mostraron ninguna influencia sobre el efecto de la edad en la regularidad del ciclo menstrual. Concluimos que el desarrollo de un nuevo equilibrio en el ovario poliquístico, causado únicamente por la pérdida de folículos a través del proceso de envejecimiento ovárico, puede explicar la aparición de ciclos regulares en pacientes mayores con SOP.

Introducción

La combinación de amenorrea y ovarios quísticos bilateralmente agrandados se describió por primera vez en 1935 (Stein y Leventhal, 1935). Una resección en cuña de los ovarios en una serie de siete pacientes mostró en cada cuña 20-100 quistes foliculares de 1-15 mm. Cuando se examinaron histológicamente secciones transversales de ovarios poliquísticos de espesor total y se compararon con los controles, se encontró que los ovarios poliquísticos tenían el doble de folículos antrales, una túnica engrosada y un estroma aumentado (Hughesdon, 1982). La existencia de una cohorte de folículos agrandados en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP) se confirmó en un tratamiento de fecundación in vitro (FIV) (Van der Meer et al., 1998). Las pacientes con SOP desarrollaron un número significativamente mayor de folículos estimulados que las pacientes de control con ciclos regulares.

El tratamiento de los ovarios poliquísticos agrandados mediante la resección en cuña puede conducir a ciclos menstruales regulares en las pacientes con SOP (Stein y Leventhal, 1935; Goldzieher et al., 1962; Buttram y Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren et al., 1992a). Estas observaciones nos llevaron a postular que la cohorte de folículos antrales ampliada es un factor etiológico en el SOP y que una disminución del tamaño de la cohorte conduce a la restauración del equilibrio funcional para los ciclos ovulatorios regulares en el ovario del SOP.

Se sabe que el envejecimiento ovárico es un proceso de pérdida de folículos ováricos que comienza incluso antes del nacimiento. Faddy et al. (1992) construyeron un modelo matemático de la desaparición de folículos con la edad sobre la base de datos agrupados de diferentes estudios sobre el número de folículos en ovarios de mujeres de diferentes edades (Faddy et al., 1992). Parece haber una pérdida gradual de folículos a lo largo de los años y a partir de los 37 años se produce una disminución acelerada de los folículos restantes. Otra prueba de la reducción de la cohorte de folículos en las mujeres que envejecen fue documentada por Friedrich et al. (1975). Puncionó todos los folículos terciarios visibles de 2-20 mm durante una operación ginecológica en 65 mujeres y encontró una media de seis ovocitos en las mujeres de hasta 40 años frente a sólo tres ovocitos en las mujeres mayores (41-53 años) (Friedrich et al., 1975).

El objetivo de nuestro estudio era investigar si una reducción de la cohorte de folículos antrales debida al envejecimiento, tal y como se describe en el modelo de desaparición de folículos, conduce también a ciclos menstruales regulares en pacientes con SOP.

Materiales y métodos

Este estudio forma parte de un estudio de seguimiento más amplio de una cohorte de pacientes envejecidas con SOP denominado estudio APOS. Se realizó bajo las directrices de la Declaración de Helsinki de 1975 (versión revisada de 1983) y fue aprobado por el comité de ética de la investigación con seres humanos del Hospital Universitario Libre.

Pacientes y diseño del estudio

De forma retrospectiva, se realizó un seguimiento de todas las pacientes registradas con SOP en la consulta externa de la División de Endocrinología Reproductiva y Fertilidad del Hospital de la Universidad Libre de Ámsterdam, mediante el cribado de sus historiales médicos en busca de la combinación de oligo o amenorrea y un aumento de la concentración de la hormona luteinizante (LH) en presencia de una concentración normal de la hormona estimulante del folículo (FSH).

Recuperamos las direcciones actuales de las pacientes buscando en una guía telefónica informatizada o consultando los registros de las oficinas municipales de registro. Invitamos a las pacientes a participar en nuestro estudio por medio de una carta en la que no mencionamos la hipótesis: obtener una menstruación regular con la edad. Cuando la paciente dio su consentimiento, uno de los autores (T.J.M.K.) realizó una entrevista estructurada por teléfono. Si no se obtenía respuesta a la primera carta, se enviaba un segundo correo.

Datos de las historias clínicas

Se examinaron las historias clínicas en busca de los siguientes elementos: fechas de la primera y la última visita, oligo o amenorrea y una concentración elevada de LH, hirsutismo, acné, índice de masa corporal (IMC), concentraciones de FSH, prolactina, androstenediona, testosterona y estradiol, tratamiento con citrato de clomifeno o gonadotrofinas para la inducción de la ovulación.

Datos del cuestionario

Dividimos el cuestionario en varias categorías de preguntas, como se muestra en la Tabla I.

Respecto a la hipótesis investigada en este informe, hicimos mayor hincapié en el patrón del ciclo menstrual. Pedimos a la paciente que describiera su patrón de ciclo predominante y lo clasificamos con una puntuación de 1 a 10, como se muestra en la Tabla II.

Además, preguntamos a la paciente si ella misma pensaba que su ciclo menstrual había cambiado a lo largo de los años. En caso afirmativo, debía elegir entre un ciclo más corto o más largo y si alguno de los siguientes acontecimientos había provocado este cambio: el parto, la pérdida de peso o el estrés.

Ensayos

Los ensayos comerciales utilizados para determinar la LH y la FSH cambiaron en 1988 de radioinmunoensayo policlonal (Amerlex, Amersham, Reino Unido) a radioinmunoensayo monoclonal (MAIA, Serono). Nuestro laboratorio endocrino probó los diferentes ensayos en pacientes con SOP, y mediante líneas de regresión lineal encontró nuevos umbrales para concentraciones elevadas de LH y FSH. El límite superior de la normalidad para la LH pasó de 12 UI/l a 6,5 UI/l, y para la FSH de 12 UI/l a 10 UI/l. Posteriormente, los ensayos MAIA se sustituyeron por ensayos inmunométricos de Amersham para la LH y la FSH que, sin embargo, no dieron lugar a umbrales diferentes.

Análisis de datos

Se interrogó y evaluó a todas las pacientes de 30 años o más y se analizó el patrón del ciclo menstrual real en el momento de la entrevista de cada paciente. Las puntuaciones de las respuestas se clasificaron según la edad de la paciente en la fecha de la entrevista en uno de los siguientes grupos: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 y 51-55 años. Para el análisis, dividimos los casos con puntuaciones de respuesta de 1 a 5 en un grupo regular (puntuación 1) y un grupo irregular (puntuación 2-5). La regularidad del ciclo se relacionó con los grupos de edad mediante una prueba χ2 de tendencia lineal. Para comprobar si la relación entre la edad y la regularidad del ciclo podía estar confundida por alguna de las siguientes variables: IMC, pérdida de peso, hirsutismo, origen étnico, tabaquismo, tratamiento previo con citrato de clomifeno o gonadotrofinas, embarazo previo y la interacción de estas variables con la edad, realizamos un análisis de regresión logística por pasos. Para todas las pruebas, el nivel de significación fue de 0,05.

Resultados

Respuesta

Recuperamos 556 pacientes con SOP de las historias clínicas. En 50 pacientes no se pudo localizar la dirección actual. Se envió una invitación a participar y un formulario de consentimiento a 506 pacientes. Ciento dos (20%) no respondieron. De los 404 (80%) que respondieron, 369 (73%) aceptaron participar y 35 (7%) se negaron. De estas 369, 21 no pudieron ser localizadas por teléfono o parecían no cumplir los criterios de diagnóstico del SOP después de todo, y dos pacientes eran menores de 30 años. Finalmente, entrevistamos a 346 pacientes con SOP de 30 años o más.

Pacientes

La primera visita fue 12 años (media) antes de la entrevista (rango: 1,7-31,6). La edad media de los pacientes era de 26,7 años (rango: 14,9-41,3) en ese momento. En el momento de la entrevista, la edad media era de 38,7 años (rango: 30,3-55,7). Ninguna de las pacientes había sido sometida a una resección en cuña en el pasado.

Patrón del ciclo menstrual

De las 346 pacientes, 121 pacientes (35%) utilizaban anticonceptivos orales (AO), 10 (3%) utilizaban hormonas para el tratamiento de la infertilidad, siete (2%) se habían sometido a una histerectomía en el pasado, una había llegado a la menopausia y dos no tenían ciclo porque estaban amamantando. Excluimos a estas mujeres (141) del análisis. De las 205 pacientes restantes, 123 (60%) tenían un ciclo menstrual inferior a 6 semanas (puntuación 1) y 82 pacientes tenían una puntuación que variaba entre 2 y 5. El análisis mostró una fuerte correlación inversa entre la edad y la duración del ciclo (P < 0,001). La proporción de mujeres con ciclos menstruales regulares aumentó en los distintos grupos de edad, desde el 40,6% en el grupo de 30-35 años hasta el 100% en el grupo de mayor edad, de 51-55 años (Figura 1).

La media del IMC en el grupo que menstruaba regularmente (24,2) fue significativamente menor que la media del grupo irregular (27,9) (prueba de Mann-Whitney; P < 0,001). Sin embargo, el análisis de regresión logística no mostró ninguna interacción del IMC con el efecto de la edad sobre la regularidad del ciclo, lo que indica que la relación entre la edad y la regularidad del ciclo no estaba influida por el IMC. Comparando el IMC real con el histórico, se pudo calcular la pérdida de peso a lo largo de los años de 191 pacientes. Dividimos a las pacientes en dos grupos: el grupo de peso constante o de aumento de peso, el grupo A (n = 132) y el grupo de pérdida de peso, el grupo B (n = 59). En el grupo A, el 58% (77/132) tenía ciclos regulares, en comparación con el 61% (36/59) del grupo B, lo que no fue significativamente diferente (χ2: P = 0,73). Para este análisis construimos un grupo de edad por encima de los 41 años (debido al escaso número de pacientes en los tres grupos de mayor edad) para ganar más potencia estadística. Las pruebas χ2 para una tendencia lineal de ciclos menstruales más cortos con el aumento de la edad fueron similares en ambos grupos de IMC, como se representa en la figura 2. En un análisis de regresión logística, la pérdida de peso no influyó en el efecto de la edad sobre la regularidad del ciclo.

En el grupo total de 205 pacientes, el hirsutismo era más frecuente en el grupo que menstruaba irregularmente (62,2%) que en el que lo hacía regularmente (48.El tratamiento previo con citrato de clomifeno o con gonadotrofinas para inducir la ovulación no fue diferente entre el grupo que menstruaba regularmente y el que lo hacía irregularmente (citrato de clomifeno: P = 0,45, gonadotrofinas: P = 0,84). El embarazo (incluidos los abortos y los embarazos ectópicos) se produjo en el 87,8% del grupo que menstruaba regularmente y en el 84,1% del grupo que menstruaba irregularmente (P = 0,46). El origen étnico o los hábitos de tabaquismo (tabaquismo real o en años de tabaquismo) no mostraron diferencias entre los grupos. Al realizar un análisis de regresión logística para el hirsutismo, el tratamiento previo con citrato de clomifeno, el tratamiento previo con gonadotrofinas, el embarazo previo, el origen étnico, el tabaquismo o las interacciones de estas variables con la edad, ninguna de las variables influyó en el efecto de la edad sobre la regularidad del ciclo menstrual. En una regresión logística por pasos con todas las variables, la edad fue la primera y más significativa variable, después de la cual sólo el IMC tuvo cierta significación.

Cambio en el patrón del ciclo menstrual según la paciente

De las 205 pacientes, 144 contestaron que el patrón de su ciclo menstrual cambió, 137 (95%) lo encontraron más corto y siete (5%) más largo. Las pacientes restantes (n = 19) no pudieron determinar ningún cambio. Cincuenta pacientes mencionaron que el patrón cambió después de un parto, dos después de la pérdida de peso, dos mencionaron el estrés y 90 pacientes no reconocieron ningún acontecimiento tras el cual cambiara el patrón del ciclo.

Discusión

Los resultados de nuestro estudio muestran que las mujeres con SOP ganan en ciclos menstruales regulares al envejecer. Este efecto evidente del envejecimiento sobre la duración del ciclo sigue siendo significativo tras la corrección de posibles factores de confusión como el IMC, la pérdida de peso o el hirsutismo. Se sabe que la pérdida de peso puede conducir a ciclos menstruales regulares y a embarazos espontáneos mediante un entorno ovárico más favorable para el crecimiento de los folículos a través de una menor concentración de insulina y del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-I (Franks, 1989; Pasquali et al., 1989; Kiddy et al., 1990, 1992). Sin embargo, en nuestro estudio las perdedoras de peso mostraron la misma tendencia a ganar ciclos regulares que las ganadoras de peso. El efecto del envejecimiento parece ser superior a cualquier efecto del IMC o de la pérdida de peso.

Varios estudios informaron sobre la eficacia de la resección en cuña para ganar ciclos regulares en pacientes con SOP. En una revisión mundial de 1079 pacientes con SOP sometidas a resección en cuña se informó de una amplia normalización de los ciclos regulares en el 6-95%, y de embarazos en el 13-89% (Goldzieher, 1981) (estudio original: Goldzieher y Green, 1962). En otro estudio (Buttram y Vaquero, 1975), el 93,7% de 173 pacientes resecadas con cuña mostraron una mejora de la ciclicidad menstrual (31,8% temporal). Una explicación de este efecto de la resección en cuña sobre el ciclo menstrual podría ser que una reducción aguda de la cohorte de folículos conduce a un nuevo equilibrio en el ovario poliquístico entre la FSH y la inhibina B. La combinación de oligo o amenorrea y la cohorte ampliada de folículos antrales en el SOP puede ser causada por la producción de inhibina B por los folículos antrales. Groome et al. (1996) encontraron un aumento en la fase folicular temprana de la inhibina B en paralelo con la FSH, pero con un valor máximo 4 días después del pico de la FSH. Sugirieron que la inhibina B podría ser producida por los pequeños folículos antrales así como por el folículo dominante seleccionado (Groome et al., 1996). La producción de inhibina B por parte de los folículos antrales pequeños está respaldada por la observación de la producción de ARNm de la subunidad β-B de la inhibina en estos folículos (Roberts et al., 1993). Como se informó anteriormente (Anderson et al., 1998; Lockwood et al., 1998), la inhibina B basal está elevada en pacientes con SOP. Esta elevada inhibina B, producida por la cohorte de folículos antrales agrandados, explica la FSH relativamente baja en las mujeres con SOP y el estancamiento del proceso de selección del folículo dominante que conduce a la detención del crecimiento del folículo y, en consecuencia, a las alteraciones del ciclo. Una reducción del número de folículos antrales como la que se realiza mediante la resección en cuña conduciría a una menor concentración basal de inhibina B y, en consecuencia, a un aumento relativo de la FSH, induciendo el crecimiento folicular y las ovulaciones espontáneas. Apoyan esta explicación los hallazgos de Lockwood et al. (1998), que trataron a cuatro mujeres con SOP con una diatermia laparoscópica y encontraron una normalización de la concentración de inhibina B en el postoperatorio (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) mencionaron por primera vez la aparición de ciclos menstruales regulares en pacientes mayores con SOP. En un estudio de seguimiento a largo plazo, examinó a 33 pacientes de 44-59 años de edad, a las que se les había practicado una cuña 20-30 años antes. Cuando en el preoperatorio el 81% y en el postoperatorio el 61% de estas pacientes eran oligomenorreicas, sólo quedaba un 28% con oligomenorrea en su última década (Dahlgren et al., 1992). Este informe apunta en la dirección de la influencia de la edad en la normalización de los ciclos menstruales en las pacientes con SOP. Nuestro estudio lo confirma en las pacientes con SOP que no se han sometido a una cuña previamente. Sugerimos que este fenómeno está relacionado con la disminución de la cohorte de folículos debido al envejecimiento (Faddy et al., 1992). También el envejecimiento ovárico conduce a un nuevo equilibrio entre la inhibina B y la FSH en la fase folicular temprana. Esto puede concluirse a partir de publicaciones recientes (Klein et al., 1996; Reame et al., 1998; Welt et al., 1999) que compararon las concentraciones de FSH, inhibina A y B en la fase folicular temprana de mujeres ovulatorias de edad avanzada con las de mujeres ovulatorias más jóvenes. En los tres estudios, la concentración media de inhibina B fue significativamente menor en las mujeres mayores. El estudio longitudinal de Welt et al. (1999) demostró que la disminución de la inhibina B precede a la de la inhibina A y parece ser el marcador más temprano de la disminución en la cohorte folicular (Welt et al., 1999).

Además, los datos de nuestro estudio sugieren que el tratamiento con anticonceptivos orales en las mujeres de edad avanzada con SOP no siempre es necesario, lo que tiene importancia clínica en relación con el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes en las mujeres con SOP (Mattson et al., 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

En conclusión, nuestro estudio muestra que las mujeres con SOP obtienen ciclos menstruales regulares al envejecer. Sugerimos que el desarrollo de un nuevo equilibrio entre la inhibina B y la FSH en el ovario poliquístico, causado únicamente por la pérdida de folículos a través del proceso de envejecimiento ovárico, puede explicar la aparición de estos ciclos regulares. Es necesario realizar mediciones de la inhibina B y la FSH en mujeres mayores con SOP para confirmarlo. Finalmente, nuestros hallazgos apoyan la hipótesis de que la cohorte de folículos antrales agrandados es un factor principal en la etiología del SOP.

Damos las gracias a R.T.de Jongh y M.D.Kaspers, estudiantes de medicina, por su ayuda en la recogida de datos de las historias clínicas. Este estudio contó con el apoyo financiero de Ferring b.v., Países Bajos.