Wright comenzó a actuar fuera de Broadway en la ciudad de Nueva York y Washington DC, y en 1990, apareció en su primera película importante como abogado en Presunto Inocente, protagonizada por Harrison Ford. En 1991, Wright se unió a la compañía de repertorio nacional de John Houseman, The Acting Company, con producciones de El sueño de una noche de verano y Blood Knot, de Athol Fugard. En 1993 y 1994, interpretó a Norman «Belize» Arriaga en la premiada obra de Tony Kushner Angels in America. Su interpretación de un enfermero gay que se ve obligado a cuidar de Roy Cohn mientras éste muere de sida le valió el premio Tony al mejor actor principal en una obra de teatro.
En 1996, Wright interpretó al pintor Jean-Michel Basquiat en la película Basquiat, con gran éxito de crítica. A lo largo de la década de 1990 y principios de la de 2000, Wright apareció en papeles principales y secundarios en películas como Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) y Boycott (2001), donde realizó una interpretación de Martin Luther King Jr. ganadora del premio AFI. En 2003, Wright volvió a interpretar a Norman «Belize» Arriaga en la premiada adaptación de HBO de Angels in America. Su actuación le valió un premio Emmy y un Globo de Oro al mejor actor de reparto en una miniserie. En 2004, apareció en el remake de Jonathan Demme de El candidato de Manchuria. En febrero de 2005, Wright regresó a HBO Films en Lackawanna Blues. También actuó como invitado en Las crónicas del joven Indiana Jones y en Homicidios: Life on the Street.
Entre sus otros papeles cinematográficos se encuentra el del abogado de Washington Bennett Holiday en Syriana (2005). Ese mismo año, interpretó al excéntrico vecino etíope de Bill Murray, Winston, en Flores rotas. En 2005, protagonizó la obra de teatro This Is How It Goes. También apareció como uno de los inquilinos en Lady in the Water. En 2006, Wright apareció como Felix Leiter en la película de James Bond Casino Royale. Repitió el papel en Quantum of Solace y volverá a hacerlo en la próxima película de Bond No Time to Die, que se estrenará en octubre de 2021.
En 2007, Wright protagonizó el thriller de suspense sobre invasiones alienígenas The Invasion. En 2008, interpretó a Colin Powell en W. Interpretó a Muddy Waters en Cadillac Records, una película biográfica basada en el ascenso y la caída de Chess Records. En 2010, Wright interpretó a Jacques Cornet en el estreno mundial de A Free Man of Color en el Vivian Beaumont Theater del Lincoln Center for Performing Arts de Nueva York.
Wright interpreta a Beetee en la serie de películas de Los Juegos del Hambre, a partir de Los Juegos del Hambre: Catching Fire, estrenada en noviembre de 2013. También consiguió el papel del Dr. Valentin Narcisse en la cuarta temporada de Boardwalk Empire, a partir del otoño de 2013. Wright fue nominado a tres Emmys por su interpretación de Bernard Lowe en Westworld de HBO.
En marzo de 2017, Wright apareció en un anuncio para Dell Technologies.
En 2018, Wright produjo el documental de HBO We Are Not Done Yet, que da voz a los veteranos de guerra que, a través de un taller de arte patrocinado por la USO en el Hospital Militar Nacional Walter Reed, descubren el poder y la curación de la experiencia compartida para unirse y encontrar la resiliencia frente al estrés postraumático. Ese mismo año, Wright protagonizó O.G., de HBO, una película sobre un hombre que se enfrenta a su pasado delictivo y se prepara para salir de la cárcel tras décadas entre rejas. La película fue dirigida por Madeleine Sackler y se rodó íntegramente en el centro penitenciario de Pendleton, cerca de Indianápolis (Indiana). La película no sólo se rodó en una prisión en activo, sino que muchos presos y personal fueron reclutados como actores para la película, incluido el coprotagonista de Wright, Theotus Carter, que interpreta a Beecher, un preso más joven al que Louis, (el personaje de Wright) toma bajo su tutela, lo que amenaza la fecha de liberación de Louis. Durante el rodaje, Wright fue confundido a veces con un preso por otros presos y guardias reales. La película se estrenó en HBO el 25 de febrero de 2019. Nick Paumgarten, de The New Yorker, dijo: «Las interpretaciones son excepcionalmente sólidas, tanto por parte de los actores profesionales libres (especialmente Jeffrey Wright, que interpreta a Louis, el «O.G.» del título, un preso mayor a punto de ser liberado) como por parte de los neófitos encarcelados.» Ben Kenigsberg, del New York Times, dijo: «Jeffrey Wright ofrece una interpretación rica e imponente como el antiguo ‘alcalde’ del correccional Pendleton».
Wright protagonizó el videojuego The Last of Us Part II como Isaac, el líder del Frente de Liberación de Washington. El juego salió a la venta el 19 de junio de 2020.