SIDE EFFECTS

以下は、添付文書の他のセクションで詳しく説明しています：

• Hypokalemia, Fluid Retention and Cardiovascular Adverse Reactions due to Mineralocorticoid Excess ．
• 副腎皮質機能不全 .
• 肝毒性 .
• ラジウムRa223ジクロライドとの併用による骨折および死亡率の増加 .
• 副腎皮質機能不全 .
• 副腎皮質機能低下症 .

臨床試験の経験

臨床試験は大きく異なる条件の下で実施されるため、ある医薬品の臨床試験で観察された有害反応の割合は、他の医薬品の臨床試験での割合と直接比較することができず、臨床現場で観察される割合を反映していない可能性があります。

2つの無作為化プラセボ対照多施設共同臨床試験（COU-AA-301およびCOU-AA302）では、転移性CRPC患者を対象に、ZYTIGAの1日1000 mgを経口投与し、活性治療群ではプレドニゾン5 mg 1日2回と併用投与されました。 対照群には、プラセボとプレドニゾン5mg1日2回を投与しました。 第3の無作為化プラセボ対照多施設共同臨床試験（LATITUDE）では、転移性の高リスクCSPC患者を登録し、ZYTIGAを1日1,000 mgの用量でプレドニゾン5 mgを1日1回併用投与しました。 対照群にはプラセボが投与されました。 さらに、転移性CRPC患者を対象とした他の2つの無作為化プラセボ対照試験も実施されました。 5つの無作為化比較試験の患者2230人からプールされた安全性データは、警告と注意、グレード1～4の有害反応、グレード1～4の臨床検査値異常で示されるデータの根拠となるものです。 367>

プールされたデータでは、治療期間の中央値は、ZYTIGA投与群で11カ月（0.1、43）、プラセボ投与群で7.2カ月（0.1、43）でありました。 ZYTIGA群でより多く（2030年以降）発現した有害事象は、疲労、関節痛、高血圧、吐き気、浮腫、低カリウム血症、ほてり、下痢、嘔吐、上気道感染、咳、頭痛であり、ZYTIGA群では10％以上発現した。 ZYTIGA群でより多く（≧2％）発生した臨床検査値異常（＜2030＞20％）は、貧血、アルカリフォスファターゼ上昇、高トリグリセリド血症、リンパ球減少、高コレステロール血症、高血糖、および低カリウム血症でした。 グレード3〜4の有害事象は、ZYTIGA群では53％、プラセボ群では46％の患者で報告されました。 治療中止は、ZYTIGA群で14％、プラセボ群で13％の患者さんで報告されました。 ZYTIGAおよびプレドニゾンの投与中止に至った一般的な有害事象（≥1%）は肝毒性と心臓障害でした。

治療起因の有害事象に伴う死亡は、ZYTIGA群では7.5%、プラセボ群では6.6%の患者で報告されました。 ZYTIGA群の患者のうち、最も多い死因は病勢進行（3.3％）であった。 367>

COU-AA-301: Metastatic CRPC Following Chemotherapy

COU-AA-301 には、ドセタキセル化学療法を受けたことのある転移性 CRPC 患者 1195 名が登録されました。 肝転移がなく、ASTおよび/またはALTがULN2.5倍以上の患者は対象外であった。 肝転移を有する患者は、ASTおよび/またはALT >5X ULNの場合、除外されました。 表1は，COU-AA-301試験におけるZYTIGA群の有害事象のうち，プラセボと比較して絶対頻度が2％以上増加したもの，または特に注目すべき事象を示したものである。 プレドニゾンを併用したZYTIGAによる治療期間の中央値は8カ月でした。

表1: COU-AA-におけるZYTIGAによる副反応301

表2にCOU-AA-301から関心のある検査異常を示す

表2: COU-AA-における注目すべき臨床検査値の異常値301

COU-AA-302.X

4.6 0 1.0 4.6 0 0 0

COU-AA-302 には、細胞毒性化学療法を受けたことがない転移性CRPC患者1088名が登録された。 表3は、COU-AA-302のZYTIGA群で、プラセボと比較して5%以上の患者に発現し、2%以上増加した有害事象を示したものである。 プレドニゾンを併用したZYTIGAの治療期間の中央値は13.8カ月でした。

表3: COU-AA-におけるZYTIGA群患者の5%以上に見られた有害反応302

Prednisone(N=542)

ZYTIGA with Prednisone(N=540)4 %

392.1 %

1 %1.1%未満

1 %

0.65.9

2.0

2.0

0.44.10.1

0.4190.0

0.9

5.0 0.2

3.9

0.0

2.49.60.1

0.211

0.09.10.0

0.03.3

13 0.0 8.0

0.08.1

1.0

1.35.6

0.03.7

System/Organ Class Adverse reaction	ZYTIGA with Prednisone (N=542)		Placebo with Prednisone (N=540)
	すべてのグレード1 %	グレード 3- % Grade 1 %
全グレード %	グレード 3-4 %
一般障害
疲労	疲労	1 %	1%、2.1%未満1 %	1 %未満	34	1.7
浮腫2	25	0.4	21	1.0
1.1
Pyrexia	8.7	0.2
筋骨格系および結合組織障害
関節の腫脹・違和感3	30	25
Groin pain	6.6	1.1	0.7
胃腸障害
便秘	23	1.6
下痢	22	0.9	18
消化不良	11	0.9	0.0
血管障害
ホットフラッシュ	22	0.1
0.2	18	0.0
高血圧	22	13	3.0
呼吸器・胸部・縦隔疾患
咳嗽	17	0.0	14	0.2
呼吸困難	12	1.0	0.9
精神疾患
不眠症	14	0.20.0
傷害、中毒および処置上の合併症
挫傷	13
Falls	5.9	0.0.0
感染症および蔓延
上気道感染症	0.0
鼻咽頭炎	11	0.0
腎・尿路障害
血尿	10	0.0.6
皮膚及び皮下組織障害
発疹	8.1	0.0
1 CTCAEバージョン3.0に従ってグレード付けされた有害事象 2 Edema peripheral, Pitting edema, and Generalized edemaという用語を含んでいる。

表4は、COU-AA-302において、プラセボと比較してZYTIGA群で15%以上、2030%未満でより多く発生した検査値異常を示したものです。

表4: COU-AA-302のZYTIGA群における2030年以降15％未満の患者における臨床検査値異常。302

388.0 %Grade 3-4 %

Grade 4 %

化学?5

3.1

1.1

2.8

検査異常	ZYTIGA with Prednisone (N=542)		Placebo with Prednisone (N=540)
	Grade 1- (N=1997)4 %	Grade 3-4 %	Grade 1-4 %
Hematology
Lymphopenia	Grade 3-5 %	Grade 4 % Grade 4 %	32	7.4
化学
Hyperglycemia1	57	6.0
51	5.2
High ALT	42	6.1	29	0.1	6.1	0.7
High AST	37	29
Hypernatremia	33	0.0	3.1	0.0	3.3	1.1	1.0	3.1	1.1	1.1	1.1	25	0.2
低カリウム血症	17	10	1.0
1.7
1 非絶食採血による

LATITUDE: 転移性ハイリスクCSPC患者

LATITUDE には、細胞毒性化学療法を受けたことのない、新たに転移性ハイリスクCSPCと診断された患者1199名が登録された。 ASTおよび/またはALTが2.5X ULN以上の患者、または肝転移を有する患者は不適格であった。 すべての患者は、試験中にGnRHアナログを投与されたか、両側睾丸摘出術を受けたことがあります。 表5は、ZYTIGA群で5%以上の患者に発現し、プラセボ群と比較して2%以上増加した有害事象を示したものです。

表5: LATITUDE1

におけるZYTIGA群患者の5%以上の副作用

20 13

0.2

103.71.3

5.5

1.3

1.5

3.70.8

0.9

0.2

0.1

0.2

0.03.0

0.1 0.12

System/Organ Class Adverse reaction	ZYTIGA with Prednisone (N=597)		Placebos (N=602)
	全グレード 2 %	グレード 3- (N=597)4 %	全学年 %	Grade 3-…4 %
血管障害
高血圧	37	10	ホットフラッシュ	15	0.0	13
代謝・栄養障害
低カリウム血症	20	1.3
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加3	16	13
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加3	15	4.1	5.5	6.1	5.1	6.1	6.2	6.2	6.3	6.2	6.2	6.3	8.2	6.2	11
感染症及び伝染病
尿路感染	7.0	1.0
上気道炎	6.7	1.2	4.7
神経系障害
頭痛	7.5	0.3	5.0
呼吸器・胸部・縦隔障害
Cough4	6.5	1.0Cough4	5.5 0.0	0.0	0.0	0.2	0
1 全例GnRHアゴニスト投与または睾丸摘出術を受けていた。 2 CTCAEバージョン4に従ってグレード付けされた有害事象。0 3 有害事象または反応として報告されたもの 4 咳、生産的な咳、上気道咳症候群を含む

表6に、>15%で発生し、ZYTIGA群ではプラセボ群と比べより頻繁に（>5％）起こった検査値異常の結果を示します

Table 6: LATITUDE

ZYTIGA + Prednisone
(N=597) Placebos ZYTIG A
(N=597) ZYTIG A () (N=597)4 %

20

Grade 3-40 % Grade 3-4 % Grade 4 %Grade 4 %Grade 4 %

1.8

30

6.7 1.3

6.4

1.3

0.26.20.2

検査値異常	ZYTIGA with Prednisone (N=597)		Placebos (N=602)
	Grade 1-	Grade 3-4 %	Grade 1-4 %
Hematology
Lymphopenia	4.0 %	Deepsche	Deepsche					Deepsche					Deepsche Deepsche 14
化学
Hypokalemia	9.6
ALT上昇	46	45	1.4	1.3	1.4	1.4	2.4	2.4	3.4	3.6	3.6
総ビリルビン上昇	16	1.2

心血管系の副作用

5つの無作為化プラセボ対照臨床試験のデータを総合すると、ZYTIGA群ではプラセボ群に比べ心不全が多く発生しました（2.6%対0.9%）。 グレード3-4の心不全は、ZYTIGA投与群の1.3％に発生し、5名の治療中止と4名の死亡につながりました。 グレード3-4の心不全は、プラセボ投与群の0.2%に発生しました。 プラセボ群では治療中止はなく、心不全による死亡は2例でした。

同じ複合データでは、不整脈の大部分はグレード1または2でした。 不整脈に伴う死亡はZYTIGA群で1例、突然死は3例、プラセボ群で5例であった。 心肺停止による死亡は、ZYTIGA群で7例（0.3％）、プラセボ群で2例（0.1％）であり、ZYTIGA群の死亡は、プラセボ群の死亡とほぼ同等でした。 心筋虚血または心筋梗塞による死亡はプラセボ群3例、ZYTIGA群3例。

市販後調査

承認後のZYTIGAとプレドニゾンの併用において、以下の追加の副作用が確認されました。 これらの副作用は、規模が不明確な集団から自発的に報告されているため、その頻度を確実に推定することや薬剤曝露との因果関係を立証することは必ずしも可能ではありません。

呼吸器、胸郭および縦隔障害：非感染性肺炎。

筋骨格系及び結合組織障害：横紋筋融解症を含む筋障害

肝胆系障害：急性肝不全及び死亡を含む劇症肝炎

心臓障害。 QT延長およびTorsades de Pointes（低カリウム血症を発症した患者または基礎的な心血管疾患を有する患者で認められた）

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