Abstract

本研究の目的は以前に少食または無食の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の患者は加齢とともに規則的な月経周期になるか調査することであった。 乏月経または無月経とLH濃度の上昇の組み合わせからPCOSと登録された女性に、手紙で電話によるアンケートへの参加を呼びかけました。 このアンケートでは、月経周期の有病率を尋ね、規則正しい周期（持続的に6週間より短い）か不規則な周期（6週間より長い）かでスコア化した。 30歳以上の346人の患者と面談し、主に経口避妊薬の使用を理由に141人を解析から除外した。 残りの205名の患者には、年齢が上がるにつれて月経周期の長さが短くなる、非常に有意な線形傾向（P < 0.001）が認められた。 肥満度，体重減少，多毛症，クエン酸クロミフェンまたはゴナドトロフィンによる治療歴，妊娠歴，民族的出身，喫煙に関するロジスティック回帰分析では，年齢が月経周期の規則性に及ぼす影響は認められなかった。 7658>

はじめに

無月経と両側性嚢胞性卵巣肥大の組み合わせは、1935年に初めて報告されました（Stein and Leventhal, 1935）。 7人の患者の卵巣を楔状に切除したところ、各楔に1〜15mmの濾胞嚢胞が20〜100個認められた。 多嚢胞性卵巣の卵巣断面を組織学的に調べ、対照群と比較したところ、多嚢胞性卵巣は前駆卵胞の数が2倍で、中膜が厚く、間質が増加していることが分かりました（Hughesdon、1982）。 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）患者における拡大した卵胞コホートの存在は、体外受精（IVF）治療において確認されました（Van der Meerら、1998年）。 7658>

肥大した多嚢胞性卵巣を楔状切除で治療すると、PCOS患者の月経周期が規則正しくなる（Stein and Leventhal, 1935; Goldzieher et al, 1962; Buttram and Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren et al, 1992a). これらの観察から、肥大した卵巣卵胞コホートはPCOSの病因であり、コホートのサイズが小さくなれば、PCO卵巣の規則的な排卵周期のための機能バランスが回復すると推測された＜7658＞＜2001＞卵巣老化は、生前から卵巣卵胞が減少するプロセスであることが知られています。 Faddyら（1992）は、異なる年齢の女性の卵巣における卵胞数に関する様々な研究のプールデータを基に、年齢による卵胞消失の数学的モデルを構築しました（Faddyら、1992）。 その結果、卵胞は年齢とともに徐々に減少し、37歳以降、残った卵胞の減少が加速されることがわかりました。 高齢の女性における卵胞群の減少を証明するもう一つの証拠が、Friedrichら（1975年）によって記録されています。 彼は65人の女性の婦人科手術中に、2〜20mmの目に見える第三次卵胞をすべて穿刺し、40歳までの女性では平均6個の卵子を見つけたのに対し、高齢の女性（41〜53歳）ではわずか3個の卵子しか見つけられませんでした（Friedrich et al, 7658>

本研究の目的は、卵胞消失モデルで説明されているように、加齢による前庭卵胞群の減少が、PCOS患者の月経周期を規則正しくするのかどうかを調べることである。 1975年のヘルシンキ宣言（1983年改訂版）のガイドラインに基づいて行われ、Free University Hospitalの人間を対象とした研究の倫理委員会によって承認された。

患者および研究デザイン

レトロスペクティブに、アムステルダム自由大学病院生殖内分泌・不妊科の外来でPCOSと登録されたすべての患者を追跡し、卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度が正常であっても、少食または無月経と黄体形成ホルモン（LH）濃度の上昇を伴うかどうかをカルテから確認しました。

対象者の現住所は、コンピュータの電話帳検索や市町村役場の登記簿謄本で検索した。 加齢に伴い月経が規則正しくなる」という仮説には触れず、手紙にて研究への参加を呼びかけた。 患者の同意が得られたら、著者の一人（T.J.M.K.）が電話による構造化面接を実施した。 1通目の手紙に反応がない場合、2通目を送付した。

カルテからのデータ

カルテから、初診日と最終診察日、乏月経または無月経とLH濃度の上昇、多毛症、ニキビ、ボディマス指数（BMI）、FSH、プロラクチン、アンドロステロン、テストステロン、エストラジオールの濃度、排卵誘発のためのクエン酸クロミフェンや性腺刺激薬の治療などの項目を選別した。

質問票のデータ

この報告で検討した仮説に関して、我々は月経周期のパターンに大きな重点を置いた。 さらに、患者自身に月経周期が年々変化していると思うかどうかを尋ねた。 LHとFSHを測定するための市販のアッセイは、1988年にポリクローナル・ラジオイムノアッセイ（Amerlex, Amersham, UK）からモノクローナル・ラジオイムノアッセイ（MAIA, Serono）へと変更されました。 私たちの内分泌研究所では、PCOS 患者を対象に異なる測定法を試し、線形回帰線によって LH と FSH 濃度上昇の新しい閾値を発見しました。 LH の正常値の上限は 12 IU/l から 6.5 IU/l に、FSH は 12 IU/l から 10 IU/l に変更された。 その後、MAIA測定法はLHとFSHのAmersham免疫測定法に置き換えられましたが、閾値の違いはありませんでした。 回答得点は問診日の患者の年齢により、30-35歳、36-38歳、39-41歳、42-45歳、46-50歳、51-55歳のいずれかのグループに分類された。 解析のため、回答スコアが1〜5の症例を、規則的なグループ（スコア1）と不規則なグループ（スコア2〜5）に分けた。 周期の規則性は、線形傾向に関するχ2検定によって年齢群と関連づけられた。 年齢と周期の規則性との関係が、以下の変数のいずれかによって交絡されうるかどうかを検証するため。 BMI、体重減少、多毛症、民族的出身、喫煙、クエン酸クロミフェンまたはゴナドトロフィンによる治療歴、妊娠歴、およびこれらの変数と年齢との相互作用のいずれかによって、年齢と周期の規則性との関係が混同されるかどうかを調べるために、前方ステップワイズ・ロジスティック回帰分析を実施した。 すべての検定において、有意水準は0.05であった。

結果

回答

カルテから556人のPCOS患者を検索した。 50名については現住所が不明であった。 506名の患者さんに参加案内と同意書を送付しました。 120名（20％）が回答しなかった。 回答があった404人（80％）のうち、369人（73％）が参加に同意し、35人（7％）が拒否した。 この369名のうち、21名は電話連絡が取れないか、結局PCOSの診断基準に適合しないようであり、2名は30歳未満であった。 最終的に30歳以上のPCOS患者346名に面接を行った。

患者

初診は面接の12年前（平均）（範囲：1.7-31.6）であった。 その時の患者の平均年齢は26.7歳（範囲：14.9-41.3）であった。 インタビュー時の平均年齢は38.7歳（範囲：30.3-55.7）であった。 過去に楔状切除を受けた患者はいなかった。

月経周期パターン

346名の患者のうち、121名（35%）が経口避妊薬（OC）を使用、10名（3%）が不妊治療でホルモン剤を使用、7名（2%）が過去に子宮摘出、1名が閉経、2名が授乳中で周期なしであることが判明した。 これらの女性（141名）は解析から除外した。 残りの205人のうち、123人（60％）は月経周期が6週間より短く（スコア1）、82人はスコアが2〜5の間で変動していた。 解析の結果、年齢と月経周期の長さには強い逆相関が認められた（P < 0.001）。 月経周期が規則的な女性の割合は、30-35歳のグループの40.6％から51-55歳の最高齢グループの100％まで、様々な年齢層で増加した（図1）。

規則的月経グループの平均BMI（24.2）は不規則グループの平均（27.9）より有意に小さかった（マン-ホイットニー検定； P < 0.001). しかし、ロジスティック回帰分析では、BMIと年齢の影響との交互作用は認められず、年齢と生理周期の規則性との関係はBMIの影響を受けないことが示された。 実際のBMIと過去のBMIを比較することで、191人の患者について、数年間の体重減少を算出することができた。 患者を体重一定または体重増加群A群（n = 132）と体重減少群B群（n = 59）の2群に分けた。 A群では58％（77/132）が定期的な周期であったのに対し、B群では61％（36/59）であり、有意差はなかった（χ2：P＝0.73）。 この解析では、より統計的検出力を高めるために、41歳以上の年齢群を1つ構築した（高齢の3群では患者数が少なかったため）。 年齢が上がるにつれて月経周期が短くなる線形傾向のχ2検定は、図2に描かれているように、どちらのBMI群でも同様であった。 ロジスティック回帰分析では、体重減少は年齢が周期の規則性に及ぼす影響に影響を及ぼさなかった。

患者総数205名において、多毛症は規則的月経群（48.2％）よりも不規則月経群（62.2％）でより頻繁に発生した。7658>

排卵誘発のためのクエン酸クロミフェンまたはゴナドトロフィンによる治療歴は、定期月経群と不定期月経群で差がなかった（クエン酸クロミフェン：P = 0.45、ゴナドトロフィン：P = 0.84）。 妊娠（流産、子宮外妊娠を含む）は、月経規則正しい群の87.8％、月経不順な群の84.1％に認められた（P＝0.46）。 民族的背景や喫煙習慣（実際の喫煙量や喫煙年数）には、両群間に差はなかった。 多毛症、クエン酸クロミフェンによる治療歴、ゴナドトロフィンによる治療歴、妊娠歴、民族的出身、喫煙、あるいはこれらの変数と年齢の相互作用についてロジスティック回帰分析を行ったところ、どの変数も月経周期の規則性に対する年齢の効果に影響を及ぼさなかった。 7658>

患者による月経周期パターンの変化

205人の患者のうち、144人が月経周期パターンが変化したと答え、137人（95％）が短くなり、7人（5％）が長くなったことがわかった。 残りの患者（n＝19）は変化を判断することができなかった。 50人は出産後、2人は体重減少後、2人はストレスに言及し、90人は周期パターンが変化したイベントを認識できなかった。 この月経周期に対する加齢の明らかな効果は、BMI、体重減少、多毛症などの考えられる交絡因子を補正しても有意であった。 体重減少が、インスリンおよびインスリン様成長因子（IGF）-I濃度の低下を通じて卵胞の成長にとってより好ましい卵巣環境となることにより、規則的な月経周期と自然妊娠をもたらすことが知られている（Franks、1989；Pasqualiら、1989；Kiddyら、1990、1992）。 しかし、我々の研究では、体重減少者は体重増加者と同じように定期的なサイクルを得る傾向を示した。 7658>

PCOS 患者の周期性獲得における楔状切除の有効性については、いくつかの研究が報告されている。 1079人のPCOS患者を対象とした世界的なレビューでは、6-95%で周期が正常になり、13-89%で妊娠したと報告されています(Goldzieher, 1981) (Original study: Goldzieher and Green, 1962). 別の研究(Buttram and Vaquero, 1975)では、楔状切除術を受けた173例中93.7％に月経周期の改善がみられた(31.8％は一時的)。 PCOSにおける乏月経または無月経と肛門側卵胞の拡大との組み合わせは、肛門側卵胞によるインヒビンBの産生が原因である可能性があります。 Groomeら（1996）は、卵胞期初期にFSHと並行してインヒビンBが増加するが、FSHのピークから4日後にピーク値を持つことを見出した。 彼らは、インヒビンBは、選択された優勢卵胞だけでなく、小さな前駆卵胞でも産生されている可能性を示唆した（Groomeら、1996年）。 小前頭包によるインヒビンBの産生は、これらの卵胞におけるインヒビンのβ-BサブユニットのmRNA産生の観察によって裏付けられている（Robertsら、1993）。 以前に報告されたように（Andersonら、1998；Lockwoodら、1998）、PCOS患者では、基礎的なインヒビンBが上昇する。 拡大した卵胞群によって産生されるこのインヒビンBの上昇は、PCOS女性における比較的低いFSHと、優位卵胞の選択過程の停滞による卵胞の成長停止、ひいては周期の乱れを説明するものです。 楔状切除によって肛門側卵胞の数が減少すれば、基礎インヒビンB濃度が低下し、その結果、FSHが相対的に上昇し、卵胞の成長と自然排卵が誘発されると考えられます。 この説明は、4人のPCOS女性を腹腔鏡下ジアテルミーで治療し、術後のインヒビンB濃度の正常化を認めたLockwoodら（1998）の知見に裏付けられている（Lockwoodら, 1998）。 長期追跡調査において、彼女は20～30年前に楔状切除された44～59歳の33人の患者を調べました。 これらの患者のうち、術前81％、術後61％が無月経であったとき、最新の10年間で無月経となったのは28％のみであった（Dahlgrenら、1992）。 この報告は、PCOS患者の月経周期の正常化に年齢が影響する方向を指し示している。 我々の研究は、過去に楔状切除を行っていないPCOS患者においてこれを確認するものである。 この現象は、加齢による卵胞群の減少と関連していることを示唆している（Faddyら、1992）。 また、卵巣の老化は、卵胞期初期におけるインヒビンBとFSHの新しいバランスをもたらす。 このことは、高齢の排卵期女性の初期卵胞期におけるFSH、インヒビンAおよびB濃度を若い排卵期女性のそれと比較した最近の論文（Kleinら、1996；Reameら、1998；Weltら、1999）からも結論づけることができます。 3つの研究すべてにおいて、平均インヒビンB濃度は高齢の女性で有意に低かった。 Weltら（1999）の縦断的研究は、インヒビンBの減少がインヒビンAの減少に先行することを示し、卵胞コホートにおける減少の最も早いマーカーであるようだ（Weltら、1999）。

さらに、我々の研究のデータは、PCOSの高齢女性における経口避妊薬の治療が必ずしも必要ではないことを示唆し、これはPCOS女性における心血管疾患および糖尿病のリスクの増加に関して臨床的に重要である（Mattson et al, 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996）

結論として、我々の研究は、PCOSの女性が加齢により月経の周期が定期的になることを示した。 多嚢胞性卵巣におけるインヒビンBとFSHの新しいバランスが、卵巣の加齢に伴う卵胞の減少によってのみ形成され、これらの規則正しい周期の発生を説明できることが示唆された。 これを確認するためには、高齢のPCOS女性におけるインヒビンBとFSHの測定が必要です。 最後に、我々の知見は、拡大した前駆体卵胞コホートがPCOSの病因の主要な要因であるという仮説を支持している。