Abstract

加齢により、収縮期高血圧、中心血管硬化、脈圧上昇など心血管系の多くの変化が生じる。 この論文では、加齢に伴う血管硬化の増加が収縮期血圧、脈圧、増大指数、および心臓の仕事量に及ぼす影響について概説する。 さらに、血管硬化度を測定する方法としての脈波伝播速度について説明し、血管の健康状態の指標として、また有害な心血管系の転帰の予測因子としての血管硬化度の増加の影響について検討します。 さらに、基礎となるメカニズム、および転帰を変えるためにこれらをどのように修正するのかについて説明します。 これらの概念を完全に理解することが最も重要であり、ますます増加する高齢者集団に対して治療上の意味を持つ。

1 加齢した心臓血管系の特徴

加齢により、血管硬化度の増加を含む心臓血管系の多くの変化が生じる。 実際、加齢に伴う血圧の上昇は、主に収縮期血圧の上昇に起因し、拡張期血圧は維持されるか、わずかに低下している。 このため、脈圧（収縮期血圧と拡張期血圧の差）が拡大する。 収縮期高血圧は加齢と密接な関係があり、65歳以上の人は一生のうちに90％の確率で高血圧になるといわれています。 孤立性収縮期高血圧は中高年に最も多い高血圧の亜型であり、動脈硬化の進行と反射波による圧力増大と密接に関連している。 重篤な貧血、大動脈弁閉鎖不全、甲状腺中毒症または動静脈シャントなど、脈圧が拡大する他の原因ははるかにまれである。

動脈系には2つの主要な機能がある。 まず、酸素を含んだ血液と栄養を臓器に送り込む導管としての役割である。 次に、心臓の拍動を和らげ、毛細血管の血流がほぼ連続的になるようにクッションの役割を果たす。 このような機能を実現するために、人体は高度に適応している。 動脈、特に中膜の組成は、近位（大動脈とその主要分枝などの中心大動脈）から遠位（上腕や橈骨などの末梢、主に筋肉性の動脈）に向かうにつれて大きく変化している。 胸部大動脈の優勢な繊維性要素は主にエラスチンを含むが、より遠位の動脈は主にコラーゲンを含む。 この違いは、中心血管が脈動する血流を緩衝するWindkesselの機能を維持するために重要である。 加齢によりエラスチン分子の架橋が阻害されると、エラスチン配列が弱くなり、カルシウムとリンによるミネラル化の素因となり、これら全てが動脈硬化の進展につながる。 加齢に伴って見られる脈圧の増大は動脈硬化の直接的な代用である。 血管硬化度の上昇は心室-動脈カップリング（心臓と全身性血管系の相互作用）に直接的な影響を与えます。 収縮期血圧の上昇は左心室の収縮期仕事量を増加させ、左心室収縮末期硬化を増加させ、拡張期コンプライアンスを低下させます . これは酸素消費量の増加、左心室肥大、および心筋の酸素供給量と需要量の不均衡による心内膜下虚血の可能性をもたらす

2 血管硬化。 メカニズム

正常な若い血管樹、特に大動脈は、脈動する心室駆出を緩衝し、ほぼ連続した流れに変換する能力を持つ。 この現象はしばしばWindkessel機能と呼ばれ、圧力の変化に対する体積の変化として定義される、高度な大動脈コンプライアンス(𝐶=Δ𝑉/Δ𝑃)が必要である。 血管の硬さまたは弾力性はコンプライアンスの逆数である。 これは、(i)平均圧力と流量の関係を特徴づける抵抗、および(ii)与えられた力を受けたときに構造がどの程度運動に抵抗するかの尺度であるインピーダンスと区別される必要がある。 振動する系では、瞬時の測定値はその直前の測定値に影響される。

ある動脈セグメントの弾性は一定ではなく、むしろその膨張圧に依存する。 伸展圧が高くなると、コラーゲン線維の動きが活発になるため、弾力性が低下する。 この伸展圧は平均動脈圧によって決まり、動脈硬化の測定が行われる時は常に考慮しなければなりません。 エラスチンに加えて、動脈壁の平滑筋の大きさと緊張が動脈硬化に影響を与えます。 従って、内皮は平滑筋の緊張を調節する能力があるため、動脈硬化を調節します。 さらに、血管の直径も血管の硬さに影響を与えます。 一般に、小さい血管は半径が小さいので、大きい血管よりも相対的に硬くなります。 大きな血管は、同じ膨張圧の変化に対してより大きな容積を受け入れることができ、したがって、より大きなコンプライアンスを持つ。 さらに、壁の組成は大きさによって異なり、太い中心血管の中膜は主にエラスチンから構成されているが、末梢の導管動脈は比較的多くのコラーゲンを含んでいる。 加齢に伴い、弾性薄板の破壊、筋付着部の消失、膠原線維の増加、局所炎症、血管平滑筋細胞およびマクロファージの浸潤、線維化、粘液物質の沈着、中膜平滑筋細胞の局所壊死および石灰化により、動脈壁のこの構造は変化する。 内膜の厚さは20歳から90歳の間に3倍になる。 この加齢に伴う組成変化の主要な要素は、エラスチンの破壊の結果であり、エラスチンは次第にコラーゲンに置き換わっていく。 この結果、血管系に加齢に伴う大きな変化が生じる。すなわち、動脈硬化が進み、収縮期血圧が上昇し、脈圧が拡大するのである。 さらに、これらの変化は体重を支えるエラスチンが分解されることで動脈の拡張を引き起こします。

硬さはまた、高度糖化末端（AGE）生成物の蓄積によって増加します。 これらは、タンパク質（例えば、コラーゲン）の非可逆的な非酵素的糖化から生じる。 架橋とAGEsの形成はエラスチンにも関与し、血管壁の弾性マトリックスを劣化させる。 さらにAGEは、酸素ラジカル、炎症性サイトカイン、成長因子、血管接着分子の生成を増加させる。 これらのメディエーターは、マトリックスメタロプロテアーゼを介して血管の硬度を上げ、平滑筋の緊張を高め、血管拡張を抑制し、動脈硬化性プラークを促進させる。 Kassらによる最近の臨床試験では、高度糖化最終生成物架橋の非酵素的分解物であるALT-711が、血管硬化を有する高齢者の全動脈コンプライアンスを改善することが示されており、したがってこの異常に対する新しい治療アプローチを提供する可能性があります。 メカノスティミュレーションは、細胞の伸張、カルシウムシグナル伝達の変化、酸化ストレス、一酸化窒素生成によって、血管の緊張を直接変化させることができます . 内皮依存性血管弛緩の主要なメディエーターは一酸化窒素（NO）です。 一酸化窒素は、NOS（一酸化窒素合成酵素）によりL-アルギニンから生成されます。 NOの代わりに活性酸素が発生するNOSアンカプリングは、加齢に伴う内皮機能障害、血管硬化、心室弛緩の低下、動脈硬化の原因となり、これらはすべてPWVを増加させます。 NOSのアンカップリングには、基質（アルギニン）や補酵素（テトラヒドロビオプテリン）の利用制限や、最近確認されたグルタチオニル化酵素による翻訳後修飾（酸化グルタチオン）などいくつかの原因がある。 NOは、その血管作動性効果に加えて、S-ニトロシル化を介してマトリックス架橋酵素トランスグルタミナーゼ（TG）の活性を調節し、動脈硬化の増加にもつながる . 加齢による血管硬化の増加には、NOS発現の減少、キサンチンオキシダーゼ活性の増加、活性酸素の増加などのメカニズムがあり、硬化そのものがNOS活性の減少につながることが知られています。 血管硬化の測定

動脈圧波形は、心室収縮と大動脈への血液排出による前方圧力波と、血管分岐点およびインピーダンス不整合点（分岐点、血管径の急変、高抵抗細動脈）での反射による後方波との合成波形である（図1） 。 この波の血管に沿った移動速度を脈波伝播速度（PWV）という。 若い血管層では、反射波は拡張期に大動脈基部に戻ってくる。 加齢などで動脈硬化が進行するとPWVが増加し、反射波は収縮期駆出時に中心循環に戻るように到着します。 これは前方波に加えて収縮期血圧を増大させ、脈圧を拡大させます。 この増幅は、アプラネーション眼圧計を使用して増大指数を測定することによって定量化することができます。 増大成分は収縮期の第1ピークと第2ピークの差で表され、増大指数はこの成分の脈圧に対する比として定義されます（図2）。 したがって、脈波増大指標は波反射の複雑な測定値を表し、動脈硬化を組み込んでいますが、それ自体は硬化の測定値ではありません。 血管硬化の別の指標は脈圧増幅で、これは近位脈圧と遠位脈圧の振幅の比率として定量化することができます。 注目すべきは、反射圧力波の支配的な役割に疑問を呈するMitchellらによる最近の証拠です。 彼らは無選別の地域ベースの集団を研究し、晩年の脈圧の上昇は主に前方圧力波の振幅の増加に起因し、波の反射は最小限の役割しか果たさないことを示唆した … どの要因が最も寄与しているかにかかわらず、老化は収縮期高血圧、脈圧の上昇、および心室負荷条件の上昇と関連している。 脈圧増幅指数、脈圧増幅、そして特に PWV は心血管系疾患のマーカーとしてますます利用されるようになってきています。 PWVは硬度と共に増加し、Moens-Korteweg方程式で定義されます。 PWV = √(𝐸ℎ/2𝑅), 𝐸は動脈壁のヤング係数、ℎは壁厚、𝑅は動脈半径、𝑝は血液密度である。 このようにかなり複雑な式であるにもかかわらず、PWVの測定は比較的簡単である。 脈波は近位動脈（総頸動脈など）と遠位動脈（大腿動脈や上腕動脈など）の両方で記録される。 脈波が到達するまでの時間遅れは、同時測定またはECGのR波のピークにゲーティングすることで得られる。 体表面上の距離を測定し、PWVは距離/時間（m/s）として計算される。 2点間の距離の測定は、個々の体癖を考慮した真の距離の推定に過ぎない。 動脈脈波は、感圧トランスデューサー、ドップラー超音波、またはアプラネーション・トノメトリーによって検出することができます。 非侵襲的ではあるが、より複雑なもう一つの方法は、MRIによるPWVの測定である。 これは圧力波の正確な経路を決定する利点があるが、時間がかかり、臨床的には非実用的であり、非常にコストがかかる。

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中心血管硬化は脈波速度測定、圧波形評価または脈圧測定により非侵襲的に評価することができます。 脈圧を中心硬化の指標として利用する場合は注意が必要です。 末梢動脈では、反射部位がより近く、その結果、末梢動脈では圧力波の増幅がより大きくなります。 したがって、健康な血管特性を持つ若年者では、末梢の脈圧は通常より大きくなります。 高血圧または糖尿病患者を含む高齢者では、硬化特性の変化により中心脈圧が上昇し、中心脈圧は末梢脈圧に近づき、実際に同等になります。 予測指標としての血管硬化測定

2,232人の患者を含むFraminghamコホートの1つを含む多くの大規模な疫学研究により、有害な心血管イベントの予測因子として収縮期血圧および脈波伝播速度の役割が確立されました。 さらに、上腕脈圧は、高血圧患者および一般集団におけるうっ血性心不全および脳卒中の強力かつ独立した予測因子であることが、その他の研究によって証明された。 2,488 人の高齢者を対象とした ABC 研究では、年齢、性別、人種、収縮期血圧、既知の心血管疾患、その他の認知された心血管危険因子を調整した後、PWV が高いほど、心血管死亡率、鬱血性心不全、脳卒中が高いことが示された 。 同様の結果は、2,835人の健康な被験者を対象としたRotterdam研究でも得られ、大動脈脈波伝播速度が冠動脈疾患と脳卒中の独立した予測因子であることが示された。 40〜70歳の1,678人を対象としたMonicaの研究では、10年間の追跡調査により、大動脈脈波伝播速度の増大が複合心血管系転帰を予測することが示された。 この結果は、最近Wangらによって外来患者1,980人（平均年齢50±13歳）、10年間の追跡調査によって再現され、PWVは心血管疾患の既往とは無関係に全死因および心血管死亡率と有意に関連していることが示された。 3,520人を対象としたStrong Heart Studyでも同様の結果が得られ、非侵襲的に測定した中心脈圧は、上腕血圧よりも血管肥大、動脈硬化、心血管イベントの予測因子として優れていることが示された … 259人の参加者を対象としたASCOT研究では、これらの所見を裏付けるものであり、180人の患者を対象としたSafarらの研究では、脈圧増幅が全死因死亡の独立した予測因子であることが示されました。 最後に、非常に重要なことですが、高血圧のない中年の参加者を含む11,291人のダブリン成果研究は、動脈硬化指数と脈圧が心臓死亡と脳卒中の独立した予測因子であることを明確に証明しました。 このことは、定期健康診断を受けた心血管系疾患のない中年患者125,151人が12年間参加したパリでのさらに大規模な研究によって、再び補強されました。 著者らは、上腕脈圧、計算された頸動脈圧、および頸動脈-上腕脈圧増幅のすべてが、心血管死亡を予測し、頸動脈-上腕脈圧増幅が最も強い予測因子であることを示しました。

一般集団における心血管イベントの予測因子であることに加えて、脈圧も、冠動脈バイパスグラフト術後の腎機能障害および腎不全に独立かつ有意に関連していることがわかっています … 4801人の患者を含むこの国際的な前向き多施設臨床試験では、周術期の脈圧が40mmHgを超えて20mmHg上昇するごとに、腎機能障害または腎不全の発生率が有意に上昇することが示されました。 さらに、脈圧の上昇は心臓手術後の脳卒中の予測因子であることが示されています。 Vlachopoulosらによる最近の系統的レビューとメタアナリシスでは、合計15,877人の患者について、平均約8年間、大動脈PWVの影響を研究した17の縦断的研究が評価されました。 彼らは、プールされた相対リスクは、第1三分位から第3三分位まで段階的に増加することを示した。 さらに、彼らは解析を3つのカテゴリーに分けた。 (a) 大動脈PWVが高い場合と低い場合、(b) 大動脈PWVが1m/s増加した場合、および (c) 大動脈PWVが1標準偏差増加した場合、高リスク者（冠動脈疾患、腎臓疾患、高血圧または糖尿病の患者）と低リスク者（一般集団）では、総心血管イベント、心血管死亡および全死因死亡が増加することを示しています（図3）。 したがって、彼らは、PWVは心血管イベントと全死亡の非常に強い予測因子であると結論付け、大動脈脈波伝播速度を臨床に導入することを支持した。 この研究に続いて、健康な被験者の脈波伝播速度の基準値を決定し確立する取り組みが行われ、特定の年齢層でリスクの高い人々を特定するために使用できるようになりました。

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5. Vascular Stiffness and Treatment/Management Strategies

中心脈圧は心血管系の有害な転帰の強い予測因子である。 5施設2,199名の患者を対象としたCAFE試験では、2種類の血圧療法を評価した。 アムロジピンとACE阻害剤の併用は，アテノロールとサイアザイド系利尿剤の併用に比べ，中心血圧を低下させるのに優れていた。 これは，両薬剤が上腕血圧を同程度に低下させたにもかかわらず，顕著であった。 さらに、アムロジピンとACE阻害薬の併用療法を行った群では、長期的な心血管系の予後が優れていた。 著者らは、中心大動脈圧の違いが、血圧治療法の違いによる臨床転帰の違いの潜在的なメカニズムである可能性を示唆した。 その後の解析で、β遮断薬と利尿薬の併用が中心血圧に効果がないように見える主な理由は、β遮断薬がアムロジピンとACE阻害薬の併用よりも心拍数をより大きく低下させるためであることが明らかにされた。 そのため、augmentation indexが高くなり、中心大動脈圧が高くなるのである。 その理由は2つある。 (i)心拍数の低下は心拍出量を維持するために一回拍出量を増加させ、これが硬い大動脈に放出されると収縮期血圧を上昇させる、(ii)心拍数の低下は心周期時間を延長させ、これにより発信脈波のピークまでの時間が遅れ、反射波が収縮期後期に戻り、結果として収縮期血圧も増加させる、です。 これらの研究者が心拍数を調整した後、治療群間の中心収縮期血圧および脈圧の差はもはや有意ではなく、中心血圧増大の指標における差はわずかであった

血管硬化の領域における研究は、基礎となるメカニズムを理解および調査し、硬化およびその結果生じる心血管系の後遺症を調整することを目的として行われています。 ライフスタイルおよび食事の改善を含む多くの介入、例えば、禁煙、不飽和脂肪酸、イソフラボン（大豆に豊富）、食塩摂取量の削減、定期的な心臓血管運動、および適度なアルコール消費がすべて、血管硬化の抑制と関連している。 その他の戦略としては、カルシウム拮抗薬、利尿薬、ACE阻害薬、ベータ遮断薬、硝酸塩、ホスホジエステラーゼ-5阻害薬、スタチンなどの薬理学的介入があります。 これらの治療法は全て血圧を低下させますが、動脈硬化に対する効果は僅かです。 de Lucaらによる146人の被験者に対するREASON試験のサブスタディでは、ACE阻害剤と非チアジド系スルフォンアミドの組み合わせはアテノロール療法よりも左心室質量、中心血圧、上腕血圧を大きく低下させることが示されました。 Morganらによる32人の高齢者患者を対象とした研究でも同様の結果が得られた。彼らは、β遮断薬による血圧上昇はプラセボに比べて大きく、ACE阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿剤による血圧上昇はプラセボに比べて有意に小さいことを示した。 中心大動脈圧が最も低かったのはカルシウム遮断薬と利尿剤であった。 林らによる24人の正常血圧の高齢者を対象とした小規模の研究では、ACE阻害剤の投与は加齢に伴う頸動脈硬化の上昇を改善した。 一方、硝酸塩は選択的な静脈拡張と末梢波反射の減衰によって脈圧を低下させるにもかかわらず、大動脈硬化に影響を与えませんでした。 シルデナフィルのようなホスホジエステラーゼ-5阻害剤は硝酸塩と同様に作用し、波反射を減少させて脈圧を下げますが、硝酸塩のような副作用はありません …。 動脈硬化はスタチンによるHMG-co A酵素阻害で改善する可能性がありますが、この効果は少なくとも部分的にはLDLコレステロールとNOS活性化の減少に起因しています … しかし、471人の参加者を含む最近のメタアナリシスでは、スタチンが動脈硬化の減少を引き起こすことを証明することは出来ませんでした。 著者らは、より確かな結論に達するために、前向きな無作為化臨床試験を実施することを推奨した。 このプロセスの特徴は中心血管の硬化の増加であり、これにより反射脈波が早く戻り、前進波が加わり、結果として中心収縮期血圧が増大し、脈圧が広がり、心臓負荷条件が増加し、重要臓器の灌流が損なわれることになります。 収縮期血圧および脈圧はこのプロセスの代用品ですが、血管硬化は脈波伝播速度（頸動脈-大腿動脈）を使用してより正確に測定できます。 血管硬化は、その根底にある特定のメカニズムを理解すれば、潜在的に修正可能です。 重要なことは、標的治療がない場合でも、これらの概念を理解することで予後を予測できるということであり、この概念は心臓病学ですでに確立されており、周術期医療の領域で新たに生まれている。 E. BerkowitzとD. NyhanはNIH R01 105296から資金提供を受けた。

謝辞

著者らは、このプロジェクトでサポートしてくれたShoukas-Berkowitzラボのすべてのメンバーと秘書のMary Ann Andersonに感謝する

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