(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)
長時間作用型の注射剤には、同じ化合物の従来の処方と比較して、多くの利点があります。 これらの利点には、以下のものが含まれる：各注射後の規定期間中の予測可能な薬物放出プロファイル；より良い患者のコンプライアンス；適用の容易さ；初回通過代謝の回避による全身的利用可能性の向上；治療の効果を損なうことなく投与頻度を減らす（すなわち、注射の数を減らす）；副作用の発生率を減らす；及び医療の全体的なコスト低減
Table I:
このレビューでは、現状に焦点を当て、特に市販されている製品に注目し、長時間作用型注射剤について探求している。 注射経路、長時間作用型注射剤の種類（すなわち、油性注射剤、注射用薬物懸濁液、注射用ミクロスフェア、注射用in situシステム）、デポ注射用の薬物とポリマー、市販のデポ注射剤、将来の注射用徐放性薬物送達システムについても論じている。
注射剤の投与経路の種類
非経口注射の利点は、全身に即座に薬物が行き渡り、作用発現が速いことであるとよく認識されている。 非経口注射のもう一つの重要かつユニークな利点は、薬物投与後に注射部位にデポまたはリザーバーを形成することにより、長期的な薬物送達が可能であることである。 表Iに示すように、静脈内注射は、静脈内投与後の体内半減期が長いため、特定の長時間作用型薬剤に使用することができる。 これらの製剤からの薬物の徐放は、薬物の長時間作用性と血流または骨への滞留の結果である。
一般に、長時間作用型の非経口注射剤が最も頻繁に投与される経路は、筋肉内（IM）と皮下（SC）の2つである。 長期投与型製剤の注射剤投与経路を決定するためには，安全性プロファイル，投与の容易さ，患者の運動制限，標的注射部位の面積，QOL，治療費など多くの要因を考慮する必要がある（1）。 多くの場合、SCは、注射部位の面積が広く、短い針を使用し、自己投与が容易で、患者の不快感や不便さが少なく、安全性プロファイルが優れているので、注射による薬剤の投与に好ましい経路である(1)。 様々なインスリン製剤がSC投与されており、この投与経路は、おそらくタンパク質製剤の主要な投与経路であり続けていると思われる。 しかしながら、SC注射の容量は通常1-2mL以下に制限されており、刺激性物質は注射部位に疼痛、壊死、剥離を引き起こす可能性があるため、SCルートで注射できるのは非刺激性物質のみである。 一方、IMルートでは、より多くの注射量（2～5mL）を投与することが可能である。 軽度の刺激物、オイル、懸濁液は、大きな骨格筋（すなわち、三角筋、上腕三頭筋、大殿筋、および大腿直筋）には、これらの筋肉は感覚神経があまり通っておらず、より血管が多いので、IMルートで注射することができます。 したがって、長期放出用のSC注射は、市場で数種類見つけることができ（すなわち、Depo-SubQ Provera 104、Pfizer（New York）；Nutropin Depot、Genentech（South San Francisco, CA）、およびEligard、Sanofi-Aventis（Paris））、多くの長時間作用型のIM注射は市場で利用できる（油性注射、注射用薬剤懸濁液および注射用マイクロスフェアー）。
注射剤の徐放性
徐放性非経口注射剤は、油性注射液、注射剤懸濁液、ポリマー系ミクロスフェア、ポリマー系in-situ formingなどのタイプに分けられる。 油性注射液と注射用薬物懸濁液は数週間の放出を制御し、ポリマーベースのマイクロスフェアとin-situゲルは数ヶ月間持続するとされている（1、7）。
油性の注射液と注射用懸濁液。 従来の長時間作用型注射剤は、親油性薬物を水性溶媒に懸濁させたものと、親油性薬物を植物油に溶解させたものである。 これらの長時間作用型製剤の投与ニーズは、数週間に一度程度しか行われない。 懸濁製剤では、薬物吸収の律速段階は、製剤中または製剤を取り囲む組織液中の薬物粒子の溶解である。 薬物粒子の溶解速度を制御して吸収を延長するために、難水溶性塩類を用いることができ、オランザピンの難水溶性塩類としてパモ酸オランザピンが例示される。 長時間作用型製剤用のある種の薬剤は、親薬剤を長鎖脂肪酸にエステル化することで合成される。 脂肪酸エステルは水溶性が極めて低いため、IM注射後、注射部位でゆっくりと溶解し、加水分解されて親薬剤となる。 筋肉内でエステルが加水分解されると、親薬物は全身循環で利用可能になります。 長時間作用型注射用懸濁液からのパリペリドン パルミテートの放出速度は、このメカニズムによって支配されています。 多くの製剤では、薬物の脂肪酸エステルを用いて油性非経口溶液を調製し、溶液からの薬物放出速度は、オイルビヒクルと組織液間の薬物分配および薬物エステルから親薬物への薬物生体変換速度によって制御されている。 しかし，注射部位，注射量，注射部位でのデポの広がり具合，オイルビークル自体の吸収・分布など，他のいくつかの要因が薬物の全体的な薬物動態プロファイルに影響を与える可能性がある。 抗精神病薬のデカン酸エステルは、これらのオイルベースのIM注射剤に広く使用されている。
ポリマーベースのマイクロスフェアとin-situフォーミング。 ポリマーベースの長時間作用型注射剤の開発は、ペプチドやタンパク質医薬などの高分子に対する最も適した戦略の一つである。 高分子のポリマーベース製剤の利点としては、高分子のin vitroおよびin vivoでの安定化、全身への利用性の向上、生物学的半減期の延長、患者の利便性とコンプライアンスの向上、投与頻度の低減などが挙げられる。
高分子を非経口的に送達するためのさまざまなアプローチの中で、生分解性マイクロスフェア系は商業的に最も成功しています。 注射用ミクロスフェアの設計において最も重要な要因は、適切な生分解性ポリマーの選択である。 生分解性ミクロスフェアからの薬物分子の放出は、ポリマーマトリックスを介した拡散とポリマーの分解によって制御される。 ポリマーの性質、例えば共重合体比の組成、ポリマーの結晶性、ガラス転移温度、親水性などは、放出プロセスに重要な役割を果たす。 ミクロスフェアの構造、固有のポリマー特性、コア溶解性、ポリマー親水性、ポリマー分子量は薬物放出速度論に影響を与えるが、ミクロスフェアからの薬物放出のメカニズムとしては、表面からの初期放出、孔からの放出、そのままのポリマー障壁からの拡散、水膨張した障壁からの拡散、ポリマー浸食、バルク分解が考えられる。 これらのメカニズムはすべて一緒になって放出プロセスの一端を担っている(2)。
もうひとつ、集中的に研究されている高分子注入デポシステムは、in-situ-forming implant system（生体内インプラント）である。 in situ形成インプラントシステムは、生分解性製品でできており、注射器を使って体内に注入することができ、注入後は凝集して固形の生分解性インプラントを形成する。 原位置形成インプラントの種類については、他で集中的に検討されているため（3-5）、本稿では簡単にまとめておく。 生分解性注射用原位置形成インプラントは、デポ形成のメカニズムに基づいて、熱可塑性ペースト、原位置架橋ポリマー系、原位置ポリマー沈殿、熱誘導ゲル化系、原位置固化有機ゲルの5つのカテゴリーに分類される。 熱可塑性ペーストのデポ形成機構は、溶融状態で体内に注入後、体温まで冷却すると半固形化するものである。 架橋ポリマーネットワークは、様々な方法でin situに達成され、固体ポリマーシステムまたはゲルを形成することができる。 その場で架橋する方法としては、通常、熱や光子の吸収によって開始されるフリーラジカル反応や、小さなカチオンとポリマーアニオンとのイオン的な相互作用がある。 In situ形成は、溶液からポリマーを沈殿させることによって製造することができる。 水不溶性ポリマーと生分解性ポリマーを生体適合性有機溶媒に可溶化し、これに薬物を加え、混合後に溶液または懸濁液を形成させる。 この製剤を体内に注入すると、水と混和性のある有機溶媒が消失し、有機相に水が浸透する。 これにより、相分離が起こり、ポリマーが沈殿して注射部位にデポが形成される。 この方法は、Atrigel Technology (QLT, Vancouver, Canada)として設計され、Eligardの薬物キャリアーシステムとして使用されている。 熱誘導ゲル化システムは、熱可逆的なゾル／ゲル転移を示し、臨界溶液温度が低いことが特徴である。 室温では液体であり、下限臨界溶液温度以上でゲルを生成する。 原位置固化有機ゲルは、水に不溶な両親媒性脂質からなり、水中で膨潤し、様々なタイプのリオトロピック液晶を形成する。
徐放性注射剤として送達される薬物
最近、これらの著者らによって記載されたように、薬物送達を制御するための徐放性注射剤送達システムとして、様々な薬物が研究されている(6). これらのシステムには、低分子薬物やタンパク質/ペプチド薬物が含まれる。 徐放性注射剤送達システムのための薬物の例としては、以下のものがある：ホルモン療法（すなわち。 ヒトソマトロピン）（7、8）；グルカゴン様ペプチド-1のアナログのようなタンパク質治療薬（9）；組換えヒト骨形成タンパク質-2（10）；スーパーオキシドジスムターゼ（11）；サケカルシトニン（12、13）。 インスリン（14-16）；プラスミドDNAなどの遺伝子導入（17-19）；ブレオマイシン（20）、パクリタキセル（21）、シスプラチン（22）、ペプチド様抗悪性腫瘍剤（23）などの癌治療薬。 ケトロラク・トロメタミン（24）などの術後疼痛治療剤；アリピプラゾール（25）、オランザピン（26）などの統合失調症治療剤；避妊用ペプチドワクチン（27）；ナルトレキソンなどのアルコール依存症治療剤（28）；ラパマイシンなどの免疫抑制剤（29）などがある。
様々な薬剤を使用した非経口デポ研究の数々にもかかわらず、限られた治療領域の薬剤しか市場に出回っていないのが現状である。 抗精神病薬やホルモン剤は、統合失調症やホルモン補充療法などの分野で50年以上使われてきた。 1989年に進行性前立腺がんの緩和治療薬としてマイクロスフィア製剤のルプロン・デポ（アボット、イリノイ州アボットパーク）が初めて発売されて以来、いくつかのマイクロスフィア製剤と原位置形成インプラントが米国市場で発売された。 進行性前立腺癌の緩和治療薬（酢酸リュープロライド、パモ酸トリプトレリン）、先端巨大症の治療薬（酢酸オクトレオチド、酢酸ランレオチド）、成長不全の長期治療薬（ソマトロピン-DNA由来）、統合失調症治療薬（リスペリドン）、アルコール依存治療薬（ナルトレキソン）等が発売されており、適応症や使用されている薬剤は以下のとおりです。
注射用徐放性ポリマー
これらの著者によって最近記載されたように（6）、過去数十年にわたって集中的に研究された制御薬物送達用のさまざまな生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（PLA）。 ポリグリコール酸（PGA）、ポリ乳酸-コ-グリコリド（PLGA）、ポリ（ε-カプロラクトン）（PCL）、ポリグリコン酸、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアルキルシアノアクリレートなど。 高分子を非経口的に送達する様々なアプローチの中で、注射可能な生分解性ミクロスフェアは最も成功したシステムである(30)。 多くのマイクロスフェアの研究報告が、PLGAマイクロスフェア（31-38）、PCLマイクロスフェア（39）、ポリアンハイドライドマイクロスフェア（40）、ポリオルトエステルマイクロスフェア（41）およびポリアルキルシアノアクリレートマイクロスフェア（42、43）などの生分解性高分子の有用性を実証している。
酢酸リュープロリドとPLGAを含むエリガードに使用されているアトリゲル技術は、進行性前立腺がんの緩和治療のための月1回の現場形成型インプラントである。 ポリ（PHB）、ポリ（エチレングリコール）（PEG）、ポリ（プロピレングリコール）（PPG）ポリマーからなるマルチブロックポリ（エーテルエステルウレタン）（44）、PEGグラフトキトサンポリマー（Chitosan-PEG）（45）などの新しい生分解性in situ形成ポリマーについて多くの報告がなされてきた。 メトキシポリ（エチレングリコール）-ポリ（セバシン酸-D，L-乳酸）-メトキシポリ（エチレングリコール）トリブロックコポリマー（mPEG-ポリ（SA-LA）-mPEG）（46）、PCL-PEG-PCLトリブロックコポリマー（47）およびPLGA-PEG-PLGAトリブロックコポリマー（48）などがある。
市販されているポリマーベースの注射用デポシステムは、乳酸とグリコール酸のモノマーからなるポリマーまたはコポリマーを使用している。 これらのポリマーは、半透膜性、生体適合性、生分解性という利点を持ち、薬物デポシステムの注射用材料として普遍的に受け入れられている(49)。
市販の注射用徐放性薬物
医薬品として市販されている注射用徐放性薬物送達システムの一覧を表IIに示す。 非経口的な長時間作用型製剤（油性の溶液や薬物懸濁液）は、ホルモン補充療法の分野で何十年も前から臨床的に使用されてきた。 エナント酸テストステロンを含むゴマ油ベースの注射剤（すなわち、Delatestryl、Endo Pharmaceuticals、Chadds Ford、PA）およびエストラジオールバレレートを含むひまし油ベースの注射剤（Delestrogen、Monarch Pharmaceuticals、Bristol、TN）は1950年代に米国食品医薬品局から承認され、酢酸メドロキシプロゲステロンを含む注射用薬剤懸濁剤（Depo-Provera、Pfizer）は1960年9月にFDAによって承認された。 これらの製品の投与経路はIM注射であり、いずれも現在も市販されている。 2004年には、投与量を30％近く減らしても同等の効果が得られる酢酸メドロキシプロゲステロンの長時間作用型SC注射剤（デポサブQプロベラ104、ファイザー社）がFDAにより承認された。 最初の長時間作用型注射用組換え成長ホルモンミクロスフィア（Nutropin Depot, Genentech）は、1999年12月に小児成長ホルモン欠乏症（GHD）に対してFDAから承認を受けた。 Nutropin Depotは、月1回または月2回のSC注射で投与されるように設計されている。 市販の注射用徐放性薬物送達システム。
1960年代には、定型抗精神病薬の非経口デポ製剤がヨーロッパで臨床使用されるようになった（50）。 ヨーロッパでは長時間作用型の定型抗精神病薬が広く使用されているが、米国では、経口療法に比べて副作用が増加する懸念や、患者が経口剤ほどデポ製剤を受容・許容しないという考えなどの理由から、その潜在的利点にもかかわらず、これまで使用することに消極的であった(51)。 そのため、欧州、カナダ、オーストラリアでは、代表的な抗精神病薬（デカン酸ハロペリドール、デカン酸フルペンチゾール、デカン酸フルフェナジン、デカン酸ズクロペンチゾール、パルミチン酸ピペチアジン）を含む多くの油性のデポ剤が市販されているが、米国ではデカン酸ハロペリドール（ハルドールデカン酸）製剤とデカン酸フルフェナジン（デカン酸フルフェナジン注）製剤のみが入手可能である。 2003年には、リスペリドンの長時間作用型製剤（Rispedal Consta, Janssen, division of Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ）が、米国で初めてデポ剤タイプの非定型抗精神病薬として使用可能となった（51）。 Rispedal Constaは、生分解性マイクロスフェアの水性懸濁液として製剤化されている。 マイクロスフェアのバイアルに水を加え、水性懸濁液を2週間ごとに筋肉内に注射します(52)。 FDAは、2009年7月に統合失調症の急性期および維持療法として、パリペリドンパルミチン酸塩長時間作用型注射剤（Invega Sustenna、Janssen）を承認しました（53～56）。 非定型抗精神病薬であるパルミチン酸パリペリドンは、パリペリドンのパルミチン酸エステルであり、リスペリドンの主要活性代謝物（9-ヒドロキシ-リスペリドン）である（53）。 パルミチン酸パリペリドンは、特定の粒度分布を持つ水性薬物懸濁液として製剤化され、徐放性を有するため、毎月の投与が容易になりました(53)。 2009年には、パモ酸オランザピンの長時間作用型デポ製剤（ジプレキサ・レルプレビ、イーライリリー、インディアナポリス、インディアナポリス）がFDAにより米国で承認された（57-59）。 ジプレキサ・レルプレヴは、パモ酸とオランザピンの塩（オランザピン・パモ酸一水和物）を含む水性薬物懸濁液で、臀部深部注射用（60）。
ルプロン・デポ（酢酸リュープロリド）は、米国で初めて市販された注射用PLGAマイクロスフェア（1989年に承認）である（61）。 ルプロン・デポは、IM注射後、1ヶ月または3ヶ月間、ペプチドをほぼ一定量放出し、進行性前立腺癌などのホルモン依存性癌の治療に十分信頼できる効果を示す(61)。 ルプロンデポの成功に刺激されて、いくつかのPLGAマイクロスフェアの処方が研究され、Trelstar（triptorelin pamoate, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA）は2001年6月に進行前立腺癌の緩和治療のためにFDAから認可された。 Trelstarは、臀部のいずれかにIM注射で1回投与するように設計されており、投与スケジュール（1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月）は選択した製品の強度によって異なります。 2002年1月には、初の非経口的な原位置形成製剤であるEligardがFDAにより米国での販売が承認されました。 エリガードはアトリゲル技術を使用しており、アトリゲルは生体分解性PLGAポリマー製剤を生体適合性溶媒であるN-メチル-2-ピロリドン（NMP）に溶解したポリマー（ノン・ゼラチン含有）送達システムである。 エリガードは皮下投与され、固体薬物送達デポを形成し、1ヶ月、3ヶ月、4ヶ月または6ヶ月の治療期間中、制御された速度で酢酸リュープロリドを送達するよう設計されています。
2006年4月、FDAはアルコール依存症の治療薬としてnaltrexone extended-release injectable suspension（Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA）を承認しました。 ビビトロールは、ナルトレキソンの懸濁用マイクロスフィア製剤として市販されており、4週間ごとに筋肉内注射で投与されることになっています。
Sandostatin LAR Depot（ノバルティス、スイス・バーゼル）は、慢性的に体形を崩し、衰弱させるホルモン疾患である先端巨大症の治療薬として、1998年11月にFDAから承認された薬剤である。 サンドスタチンLARデポは、オクトレオチド酢酸塩の無菌PLGAマイクロスフェア製剤で、4週間ごとにIM注射を行うものです。 米国では発売されていませんが、欧州では、ランレオチド酢酸塩の徐放性PLGAマイクロスフェア製剤（Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Germany）が市販の医薬品として販売されています。 適応症はサンドスタチンLARデポと同じであり、2週間に1回、IM注射で投与されるように設計されています。
FDAは2007年8月、Somatuline Depotを先端巨大症の長期治療薬として承認した。 Somatuline Depotは、独自の過飽和濃度（24.6％w/wのランレオチド酢酸塩基）の製剤で、賦形剤としては注射用水のみを含む(62)。 ソーマチュリンデポは、特定の温度と圧力で水と混合すると安定したゲルを生成できることから、製剤と生理液の相互作用により注射部位に沈殿した薬物デポを形成すると考えられている。 薬物の放出メカニズムは、沈殿した薬物がデポから周辺組織へ受動的に拡散し、その後、血流に吸収されて1ヶ月間放出されると考えられている。 ソーマチュリンデポの投与経路は、深部静脈注射である。
注射用徐放性薬物送達システムの臨床試験
注射用徐放性薬物送達システムの臨床試験は、現在米国でいくつか行われている。 現在臨床試験中の注射用徐放性薬物送達システムのいくつかの例を表IIIに示す
Table III. 臨床試験中の注射用徐放性ドラッグデリバリーシステムの例
プロゲステロンのマイクロスフェア製剤については、毎週筋肉内注射するためのプロゲステロンマイクロスフェア懸濁液の最小有効量を確立するための第I相薬物動態学的・薬力学的研究が進行中である。 アリピプラゾールの有効性、安全性、忍容性を評価するため、月1回のIMデポ投与に関する臨床第III相試験が進行中です。 オクトレオチドパモエートの月1回筋肉内注射製剤について、ヒトでの単回投与後の安全性および忍容性を検討する第Ⅰ相試験が進行中です。 パシレオチド持続性製剤については、パシレオチドLARの有効性と安全性を評価するための第III相試験が進められています。
SABERは、非経口的な原位置形成システムの可能性があり、このシステムは、スクロースアセテートイソブチレート（SAIB）、薬学的に許容される溶剤、および1つまたは複数の添加物から構成されています。 このシステムの1つの特徴は、SAIBと溶媒の混合物は低い粘度を有するが、注入時に溶媒がSAIBから離れて拡散するため、粘度が大幅に増加することである（63）。 SAIB/溶媒溶液に薬剤を溶解または分散させた後、この溶液を皮下または筋肉内に注射する。 注射すると、溶媒はSAIBから拡散し、粘度の増加によりゲルからの薬物の放出が制御される。 SABER-bupivacaineは、一般的な局所麻酔薬であるブピバカインを最大72時間持続的に投与し、術後の局所疼痛を治療するように設計されています。 創傷閉鎖前の手術部位に注入するシステムで、現在、米国で第III相臨床試験が行われています。
ReGel（BTG, London）は、PLGA-PEG-PLGAからなる生分解性トリブロックコポリマーをベースとした熱可逆性ゲルシステムであります。 注入直後から体温に反応して、不溶性のゲルデポが形成される。 オンコジェル（BTG）は、パクリタキセルの冷凍製剤としてReGelで供給され、第II相試験に入っている。 OncoGelは食道腫瘍のために腫瘍に直接注入されており、ゲルはパクリタキセルを放出するため4～6週間で消失する。
結論
市場に出ている徐放性注射製剤の数が増えていることからわかるように、注射用デポシステムは長期的な薬物送達に最も有効なシステムの1つになってきている。 製剤学や高分子科学の進歩に支えられた生活の質の向上と治療費の削減のため、近い将来、より洗練された注射用デポシステムが開発・商品化されることでしょう。 さらに、より強力な薬剤やタンパク質・ペプチド医薬品の導入は、長時間作用型の非経口デポシステムとしての製剤化に特に適している。 ポリマーベースのタンパク質/ペプチド医薬品の注射用デポシステムは、分解からの敏感なタンパク質の保護、放出の延長または変更、脈動放出パターン、患者のコンプライアンスの向上など多くの利点があります。 これらの重要かつユニークな利点は、治療用タンパク質やペプチドを含む新規な医薬品有効成分を有する将来の徐放性注射医薬品の商業的成功の可能性を提供するものである。
Yun-Seok Rheeは、韓国京畿道水原市にある成均館大学校薬学部の研究准教授です。 Chun-Woong Parkは博士研究員および客員研究員、Patrick P. DeLucaは名誉教授、Heidi M. Mansour*は薬剤学および薬剤技術学の助教授。いずれもUniversity of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected] で。 ハイディ・M・マンスールは、ファーマシューティカル・テクノロジーの編集諮問委員会のメンバーでもあります。
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