レニン-アンジオテンシン系（RAS）とACE2/アンジオテンシン-（1-7）/MAS軸。 レニンというタンパク質分解酵素がアンジオテンシノーゲンをAng-Iに変換し、その後アンジオテンシン変換酵素（ACE）によりAng-IIに変換される。 Ang-IIは、アンジオテンシン1型受容体（AT1R）に結合し、血管収縮、肥大、線維化、増殖、炎症、酸化ストレスなどの作用を発揮します。 ACE2 は、Ang-I および Ang-II をアンジオテンシン(1-7)に変換することができます。 アンジオテンシン-(1-7)はMAS受容体に結合し、血管拡張、血管保護、抗線維化、抗増殖、抗炎症の作用を発揮する。 また、Ang-IIは2型受容体（AT2R）にも結合し、AT1Rによる上記の作用を打ち消すことができます。 また、ACE2とACEの交互作用により、Ang-IIを含まないangiotensin-(1-7)を形成することができる（図1）。 この代謝経路では、まずACE2によってAng-Iが加水分解されてアンジオテンシン-(1-9)が生成し、次にACEによってアンジオテンシン-(1-9)が加水分解されてアンジオテンシン-(1-7)となる。 Ang-Iはエンドペプチダーゼやオリゴペプチダーゼによって直接アンジオテンシン-(1-7)に変換されることもある 。 ACEとAng-Iの親和性が高いため、Ang-IIからアンジオテンシン-(1-7)への古典的な経路がより一般的である . アンジオテンシン-(1-7)は、リガンドとしてGタンパク質共役型受容体MASに結合し、Ang-IIとは逆の作用を示し、多臓器/システムで様々な機能を発揮します。 ACE2はアンジオテンシン-（1-7）の産生を触媒するほか、腸管上皮細胞におけるアミノ酸の取り込みに関与する。

ACE2 mediates SARS-CoV-2 infection

ウイルス感染の最初の段階は宿主細胞への侵入であるが、ACE2はこの侵入に関与している。 コロナウイルスのウイルスエンベロープにあるスパイク糖タンパク質は、宿主細胞の膜にある特定の受容体と結合することができる。 これまでの研究で、ACE2がSARS-CoVの特異的機能受容体であることが示されている。 Zhouらは、SARS-CoV-2がACE2を発現する細胞には侵入できるが、ACE2を持たない細胞やアミノペプチダーゼNやジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）などの他のコロナウイルス受容体を発現する細胞には侵入できないことを示し、ACE2がSARS-CoV-2の細胞受容体であることが確認された. さらに、SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質とACE2の結合親和性は、SARS-CoVのACE2に対する結合親和性の10〜20倍であることが示された。 SARS-CoVの研究から、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入のメカニズムがFig.2である。 簡単に言えば、スパイク糖タンパク質の受容体結合ドメインが、ACE2のサブドメインIの先端に結合している。 結合後、ウイルスと宿主細胞との膜融合が起こり、ウイルスRNAが細胞質内に放出され、感染が成立する。 SARS-CoV感染では、インタクトなACE2あるいはその膜貫通ドメインがウイルスと一緒に内在化される。 ACE2の触媒活性部位はスパイク糖タンパク質によって閉塞されておらず、その結合過程はACE2のペプチダーゼ活性とは無関係である。 膜貫通型プロテアーゼ（disintegrin and metallopeptidase domain 17、transembrane protease serine 2、TNF-converting enzymeなど）やタンパク質（vimentin、clathrinなど）が結合や膜融合プロセスに関与している可能性がある。 例えば、ADAM17はACE2を切断してエクトドメインの脱落を引き起こし、TMPRSS2はACE2を切断してウイルスの取り込みを促進することができる .

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SARS-CoV-2の肺におけるホスト細胞への侵入および他の器官の攻撃過程モデル. SARS-CoV-2は肺に入り、そこでウイルスのスパイク糖タンパク質が細胞上のACE2と結合し、ウイルスが細胞内に侵入する。 この過程には、膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）やディスインテグリンメタロペプチダーゼドメイン17（ADAM17）など、いくつかの膜貫通型プロテアーゼも関与している。 例えば、SARS-CoV-2は、細胞株におけるスパイクタンパク質のプライミングにTMPRSS2を利用することができる。 ウイルス抗原によって刺激された感染細胞や炎症細胞は、炎症性サイトカイン（PIC）やケモカインを産生し、ウイルスに対抗するための免疫反応や炎症反応を活性化することが可能である。 血液中の無細胞ウイルスやマクロファージが貪食したウイルスは他の臓器に感染し、局所のACE2発現細胞に感染する

ACE2 はほぼ全てのヒト臓器で程度の差はあれ発現している。 呼吸器系では、従来の免疫組織化学的手法と最近導入したシングルセルRNA-seq解析により、ACE2は主にII型肺胞上皮細胞に発現しているが、口腔粘膜や鼻咽頭の上皮細胞表面には弱く、肺がSARS-CoV-2の主要標的であることを示している 。 さらに、ACE2は心筋細胞、腎臓の近位尿細管細胞、膀胱の尿路上皮細胞に高発現し、小腸の腸管細胞、特に回腸に豊富に発現している . 無細胞でマクロファージに貪食されたウイルスは、血液循環によって肺からACE2発現の高い他の臓器に広がる可能性がある（図2）。 例えば、SARSの経過中に下痢をした患者の67％、COVID-19の患者のかなり多くが腸管症状を示している . 小腸の腸管細胞における活発なウイルス複製が報告されており、SARS-CoV-2は糞便検体からの分離に成功している。

ACE2 は COVID-19 の多臓器障害に関連している

SARS 患者の剖検から SARS-CoV 感染によって肺の他に心臓、腎臓、肝臓、骨格筋、中枢神経、副腎、甲状腺など複数の器官に障害を引き起こすことが判明した . COVID-19の重症患者の多くも、急性肺障害、急性腎障害、心筋障害、肝機能障害、気胸などの多臓器障害を起こしていた。 SARSやCOVID-19と同様に、MERSでも臓器障害が頻繁に観察され、特に消化管と腎臓に見られるが、急性心筋障害の発生率は少ない . SARS-CoVやSARS-CoV-2と異なり、MESR-CoVはDPP4を侵入受容体としており、主に肺の肺細胞、多核上皮細胞、気管支粘膜下腺細胞、腎臓や小腸の上皮細胞、活性白血球に発現している . DPP4は心筋細胞には多く発現していない。 したがって、臓器への関与や傷害は体内の受容体分布と強く関連していることを示している。

SARSに関する一連の研究結果によると、COVID-19の病態は複雑であるはずであった。 ウイルスが引き起こす炎症反応（サイトカインやケモカインの過剰発現、炎症細胞の過剰動員、インターフェロン反応の不十分さ、自己抗体の産生の可能性など）は、病態形成の重要な要因であると考えられている。 SARS患者の血漿中では、インターロイキン-1、IL-6、IL-12、IL-8、単球走化性タンパク質-1、インターフェロン-γ誘導性タンパク質10などの炎症性サイトカイン（PICs）およびケモカインが著しく上昇している。 これらのPICの血漿中濃度の有意な上昇は、COVID-19の重症患者でも認められた。 さらに、SARS患者の剖検調査から、PICsとMCP-1がSARS-CoVに感染したACE2+細胞で高発現し、感染していないACE2+細胞の組織では発現しないことがわかり、ウイルスによる局所免疫仲介障害が示唆された。

SARS-CoVやSARS-CoV-2の受容体として働くほか、ACE2はAng-IIを加水分解してアンジオテンシン-（1-7）とし、ACE2/アンジオテンシン-（1-7）/MASはRASの負の作用を打ち消して抗炎症作用を発揮している … SARS-CoV感染により細胞上のACE2の発現が低下し、ACE/ACE2とAng-II/Angiotensin-(1-7)の生理的バランスが崩れ、その結果、重篤な臓器障害を引き起こすことがいくつかの研究により示されている. SARS-CoV-2はSARS関連コロナウイルスの一種で、ACE2を受容体としていることから、COVID-19の多臓器障害にはACE2の発現低下が関与している可能性がある。

これまでのSARSに関する研究および最近のSARS-CoV-2の研究に基づいて、以下にCOVID-19の多臓器障害（図3）とACE2の役割に関する考察を述べる。

COVID-19 の主要臓器

Acute lung injury

COVID-19 の死亡率は SARS や MERS より低いが感染後多くの患者が急性肺障害 (ALI) を発症している . SARSやMERSの病理学的特徴と同様に，COVID-19でも広範な浮腫，ヒアルロン酸膜形成，炎症性浸潤，微小血栓形成，組織化，線維化などの重度の肺胞拡散障害が認められたが，肺胞や小気道における細胞性線維束状の滲出物がより多く見られた． ARDS/ALIにおけるRASとACE2の役割は、2003年のSARSの発生以来、非常に注目されている。 臨床研究により、ACEの挿入/欠失多型がARDSの重症度と相関している可能性があることが判明している。 肺のAng-II濃度が高いと、血管の透過性が高まり、肺水腫を引き起こす可能性があります . いくつかの研究により、ACE2/アンジオテンシン-(1-7)/MAS軸の肺における保護作用が明らかにされています。 それは、肺の炎症、線維化、肺動脈性肺高血圧症を緩和し、また、癌細胞の成長、腫瘍の血管新生、腫瘍の転移を抑制するものである . ALI の異なる動物モデルにおいて、ACE2 ノックアウトマウスは、野生型対照マウスと比較して、血管透過性の亢進、肺水腫の増加、好中球の蓄積、肺機能の著しい悪化が見られた。 ACE2ノックアウトマウスにリコンビナントヒトACE2タンパク質またはAT1Rブロッカーを注入すると、ALIの程度が減少した。

SARS-CoV 感染はマウス肺のACE2発現をかなり減少させた。 さらに、ヒトおよびマウスの ACE2 に組換え SARS-CoV spike-Fc が結合するだけで、細胞表面の ACE2 の発現がダウンレギュレートされることがわかった。 スパイク-Fcタンパク質は、野生型マウスでは酸によるALIを悪化させたが、ACE2ノックアウトマウスでは肺不全の重症度に影響を与えなかったことから、ALIに対するスパイクタンパク質の効果はACE2特異的であることが示唆された . インフルエンザに関する研究でも、H1N1感染後にACE2が有意にダウンレギュレートされることが判明した 。 ACE2の欠損は感染マウスの病態を著しく悪化させ、AT1の阻害はインフルエンザH7N9ウイルスによる肺損傷の重症度を緩和した . さらに，H5N1およびH7N9感染者ではAng-IIレベルが上昇し，肺損傷の重症度と関連し，H7N9感染者の致死的転帰を予測した …． COVID-19感染者では，血漿中Ang-II濃度が著しく上昇し，ウイルス量および肺損傷と直線的に関連していた． 5469>

急性心筋梗塞

心臓はACE2を豊富に発現しており，SARS-Cov-2感染に脆弱であることが示唆された． SARS患者の剖検では、35％（20人中7人）が心臓組織でSARS-CoVゲノムを陽性とし、SARS-CoV心臓感染患者はそうでない患者より重症で死亡率も早かった. 心筋間質の浮腫、炎症性細胞の浸潤、心筋線維の萎縮がSARS患者および心筋障害で観察された 。 COVID-19の重症患者では心筋損傷がかなり多く、早期の急性心筋損傷は死亡率の高いリスクと関連することがわかりました。

心臓におけるACE2/アンジオテンシン-（1-7）/MAS軸の有益な役割はよく証明されています。 冠動脈の血管弛緩を誘導し、酸化ストレスを抑制し、病的な心臓リモデリングを抑制し、虚血後の心機能を改善させることができる。 ACE2の発現は通常、心臓損傷の初期には増加するが、疾患が進行するにつれて減少する . ACE2ノックアウトマウスでは、心筋肥大と間質性線維化が起こり、心不全が加速される . また、ACE2ノックアウトマウスは、糖尿病による心機能障害を悪化させる。 SARS-CoV感染マウスおよびヒトでは、心筋細胞におけるACE2の発現が著しく低下している。 最近の研究および我々のデータによると、重症患者のかなりの数が高血圧を併発している。 これらの患者では、感染前からすでにRASの過剰活性化が生じていた可能性がある。 COVID-19ではACE2の大幅な低下とAng-IIの上昇によりRASが過剰活性化し，アンジオテンシン（1-7）の保護作用の喪失が心筋障害を悪化させ持続させる可能性がある。 SARS-CoV粒子は腸管粘膜の上皮細胞で検出されるが、食道や胃では検出されない 。 SARS患者の腸における主な病理学的所見は、粘膜リンパ組織の枯渇であった 。 消化管では軽度の局所的な炎症のみが検出された。

COVID-19患者の多くは，感染経過中に血清中のALT（alanine aminotransferase）およびAST（aspartate aminotransferase）の濃度が軽度から中等度で上昇する． SARS患者の剖検では、肝臓の脂肪変性、肝細胞壊死、細胞浸潤が見られた。 しかし、SARS-CoVは剖検されたほとんどの患者の肝組織からは検出されなかった。 免疫組織化学および単一細胞RNA-seq解析の結果、肝細胞、クッパー細胞、洞内皮はACE2陰性で、胆管細胞のみがACE2陽性であった。 胆管細胞の損傷を反映するγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）は、COVID-19患者の一部で上昇していた。 これらの結果から、急性肝障害の多くはウイルス感染によるものではなく、薬剤性肝障害、低酸素症、全身性炎症など他の原因によるものである可能性が高いことがわかった。 SARS-CoV-2が胆管細胞のACE2と結合することによって胆管に障害を与えるかどうかは、さらに調査が必要である。

急性腎障害

ACE2 は腎臓で、特に近位尿細管上皮細胞の頂膜で高発現するので、腎臓もSARS-CoV-2の標的になっていることが推測される。 さらに、ACE2欠損によるAng-IIとangiotensin-(1-7)の不均衡は、急性腎障害（AKI）を引き起こす他の因子に対する腎臓の脆弱性を悪化させる可能性がある。 SARS-CoVは遠位尿細管の上皮細胞で検出され、一部の患者の尿検体からウイルス配列が確認された . SARS-CoV-2も尿検体から分離されている． 536人のSARS患者のレトロスペクティブな解析によると、患者の6.7％が病気の経過中に急性腎障害を発症していた。 ニューヨークの大規模コホート研究では、COVID-19 患者の AKI 発生率は 36.6% に達することが示された。

その他の臓器・組織障害

Pancreas

Pancreatic cells highly express ACE2, indicating that COVID-19 may affect the pancreas.膵臓は、COVID-19 が膵臓に影響を与えることを示唆している。 重症のCOVID-19患者の16％が血清アミラーゼとリパーゼの値を上昇させ、7％がCTスキャンで有意な膵臓の変化を伴うことが報告されている。 COVID-19患者では、急性膵炎の臨床症状が報告されている。 ACE2/angiotensin-(1-7) は、膵β細胞の生存を改善し、インスリン分泌を促進し、インスリン抵抗性を低下させることにより、糖尿病において保護的な役割を担っている . SARS 以外の肺炎患者に比べ、糖尿病の既往がなく、ステロイド治療を受けていない SARS 患者の多くは、入院中にインスリン依存性の急性糖尿病を発症したことが研究で示されている . さらに、血漿グルコースレベルと糖尿病は、SARS患者の死亡率の独立した予測因子である。 SARS患者の剖検では、ほとんどの膵島で萎縮とアミロイド変性が認められ、ウイルスが膵島にダメージを与えることが示唆された。 したがって、COVID-19はSARSと同様に膵臓の機能にも影響を与える可能性があり、特に糖尿病やグルココルチコイド治療を受けている患者では、グルコースレベルを注意深くモニターする必要がある。

Skeletal muscles

Muscle weakness and elevation serum creatine kinase (CK) level was observed more than 30% of patients with SARS . 入院中のCOVID-19患者でも軽度から中等度のCK値上昇が観察された。 骨格筋組織では筋繊維の壊死と萎縮が観察されたが，電子顕微鏡ではSARS-CoV粒子は検出されなかった． 最近の研究により、RASが様々な骨格筋障害の病因に重要な役割を果たしていること、ACE2/アンジオテンシン-(1-7)/MAS軸が筋萎縮に対して保護効果を発揮していることが明らかになってきた . しかし、SARS-CoV-2が筋肉を攻撃するかどうか、ACE2のダウンレギュレーションが筋萎縮と関連するかどうかは不明である。

中枢神経系

ACE2 は脳に広く存在し、主にニューロンで、循環器や代謝活動、ストレス応答、神経発生など幅広い生理機能の神経制御に関与している … SARS-CoVが嗅球から脳内に侵入し、経神経細胞的に他の部位に拡散するモデルマウスを作製した。 COVID-19患者の多くで嗅覚および味覚障害が報告されており、SARS-CoV-2感染に嗅球が関与していることが示唆された。 SARS-CoVはヒトの脳組織標本から分離された． 剖検ではSARS患者の脳に浮腫と神経細胞の局所的な変性が認められた． COVID-19では，多くの患者（78/214）に神経症状が認められ，脳炎患者の脳脊髄液からはSARS-CoV-2が検出された． SARS-CoV-2はSARS-CoVよりも受容体（ACE2）に対する親和性が高いことから、中枢神経系に感染し障害を与える可能性がある。

血管

ACE2は小・大血管の内皮細胞にも発現しており、血管内皮からはangiotensin-（1-7）生成の可能性がある。 ACE2/angiotensin-(1-7)/MAS 軸は血管系に血管拡張作用、抗増殖作用、抗血栓作用を誘導する． SARS RNA は多くの組織の小静脈の内皮で検出される . COVID-19の重症患者では血漿Dダイマー値が著しく上昇し、病初期の播種性血管内凝固（DIC）の発生はまれではない。 ウイルス感染や炎症反応は血管内皮の完全性を損傷し、透過性の亢進、凝固活性化、微小循環障害を引き起こし、COVID-19の臓器障害の一因となる可能性があります。

潜在的標的および薬剤

ACE2はSARS-CoVおよびSARS-CoV-2の受容体であり，ADAM17やTMPRSSなどのいくつかの膜貫通型プロテイナーゼは結合および膜融合過程に関与しているので，これらの部位はCOVID-19治療のための抗ウイルス剤開発における潜在的標的であると考えられる． 例えば、回復期SARS患者の血清サンプルは、スパイクによるSARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を中和できることから、スパイクタンパク質を標的としたワクチンが有望であることが示唆されている . SARS-CoV特異的モノクローナル抗体と組み換えACE2-IgがSARS-CoV-2を強力に中和し、スパイクタンパク質の受容体結合ドメインのヘキサペプチドがACE2に結合し、SARS-CoVの侵入をブロックすることが研究により明らかになった …

ウイルス感染後の臓器におけるACE2のダウンレギュレーションは、RASとACE2/アンジオテンシン-（1-7）/MAS軸の局所バランスを乱し、臓器損傷と関連している可能性がある。 動物実験では、ACE阻害剤（ACEI）投与により血漿中アンジオテンシン-(1-7)濃度が上昇し、血漿中Ang-II濃度が低下し、心臓のACE2発現が増加するのに対し、アンジオテンシンII受容体遮断剤（ARB）は血漿中Ang-IIとアンジオテンシン-（1-7）の濃度とACE2の発現および活性を増加することが明らかにされています …。 したがって、ACEI/ARB、レニン阻害剤、アンジオテンシン（1-7）アナログの使用は、レニン-アンジオテンシン経路を遮断すること、および/またはアンジオテンシン（1-7）レベルを増加させることにより、臓器損傷を抑制する可能性がある . 他の動物実験では、マウスのSARS-CoVスパイクやインフルエンザウイルスによるALIが、ARBの使用により救済されることが示されました。 ある集団ベースの研究では、ACEIとARBの使用により、入院を必要とする肺炎患者の30日死亡率が有意に低下しました。 また、ACEI/ARBによる治療は、標的臓器におけるACE2の発現レベルを上昇させることにより、感染を促進し、重症で致命的なCOVID-19の発症リスクを高めることが懸念されている … しかし、2つの大規模コホート研究では、ACEI/ARBの使用はSARS-CoV-2感染の増加とは関連せず、入院患者の全死因死亡のリスクの低下と関連することが示された . COVID-19におけるACEI/ARBの予防効果を検証するために，さらなる研究が必要である

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