Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) は、極めて稀で致命的な常染色体優性遺伝病で、子供の老化を加速させる疾患です。 一般に、早老症の患者は10代半ばから20代前半まで生きることができます。 HGPSは、プロジェリン（正常な老化の過程で変化するタンパク質）が核膜に蓄積することによって引き起こされます。 HGPSの患者の多くは、ラミンAをコードする遺伝子のエクソン11に1塩基の置換（GGC→GGT；G608G）を有している。 この変異は、不可解なスプライス供与部位を活性化し、最終的に切断され、永久にファルネシル化されたプレラミンA（プロジェリン）のアイソフォームにつながり、HGPSでは二型の核表現型になる。 CRISP-Cas9を用いたマウスのHGPS変異の復帰は長寿をもたらし、治療法の可能性を浮き彫りにしている。 しかし、この治療法がヒトに適用されるには長い道のりがあります。 そのため、プロジェリンの産生と蓄積に起因する主症状を改善することが、この壊滅的な疾患の主な治療戦略です。
しかし、最近の研究では、HGPS の治療に対する別の戦略について説明されています。 ヒトと同様に、HGPSを持つマウスは、老化、糖尿病、慢性腎臓病に関連する一般的な臨床症状である過剰な血管石灰化を示す。 HGPSマウスの大動脈壁へのカルシウム沈着の増加は、石灰化の強力な内因性抑制因子である細胞外ピロリン酸の欠乏に起因している。 HGPSマウスの細胞外ピロリン酸レベルの減少は、大動脈と血液中のピロリン酸の合成障害の結果であり、その原因は3つの要素にある。 第一に、ピロリン酸の分解に関与する主要な酵素である組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNAP）の発現が増加することである（図1）。 2つ目は、ATPを加水分解して2つのリン酸とAMPを放出する酵素であるエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドラーゼ（eNTPD）のアップレギュレーションである（Fig.1）。 3つ目は、複合体IV活性の低下に伴うミトコンドリア機能障害によるATP（ピロリン酸の源）の産生低下です。
細胞外ピロリン酸代謝の模式図。 エクトヌクレオチドピロホスファターゼホスホジエステラーゼ（eNPP）はアデノシン三リン酸（ATP）を加水分解してアデノシン一リン酸（AMP）とピロリン酸（PPi）を遊離させる． 一方、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドラーゼ（eNTPD）は、ATPを加水分解し、AMPとリン酸（Pi）を遊離させる。 ピロリン酸は組織非特異的アルカリホスファターゼ（TNAP）によりリン酸に分解される。 eNTPDとTNAPの活性を阻害すると、ATPとピロリン酸の両方の利用率が上がると考えられる。
ピロリン酸はeNPP (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase; Figure 1) を通じて細胞外ATPが加水分解されて作られる。eNPP機能が喪失すると幼児期に動脈の石灰化が特徴である汎動脈硬化が生じる … 続きを読む さらに、HGPSマウスを用いた研究では、細胞外ATPがピロリン酸の供給源として、また血管石灰化の直接的な抑制剤として重要な役割を担っていることが示されている . 特に、大動脈と血液中のeNTPD活性（ATP→phosphate）はeNPP活性（ATP→pyrophosphate）より優位である。 細胞外ATPの90％以上は加水分解されてリン酸を放出するため、加水分解された細胞外ATPのうち、大動脈や血液中でピロリン酸を生成するのは10％未満である。 HGPSマウスではピロリン酸の分解とピロリン酸合成の減少（eNTPD/eNPP比の増加による）に加え、ATP産生の減少により、ピロリン酸の利用率が著しく減少する。 Ex vivoでは、eNTPDとTNAPの複合阻害により、大動脈と血液中のピロリン酸の利用可能性が増加し、大動脈壁の石灰化が抑制された。 ATP補充療法は、HGPSマウスの寿命に影響を与えることなく、血管石灰化を防ぐことができる。 一方、ATPとTNAPおよびeNTPDの阻害剤を併用すると、寿命が延び、血管石灰化が防止される . 血管石灰化は血漿中のATPとピロリン酸の濃度に依存しているが、ATPとeNTPD/TNAP阻害剤の併用は、局所組織におけるATPの利用率を高め、それによって生命維持のためのエネルギーをより多く提供する可能性がある
HGPSに対するこの新しい治療戦略は、この破壊的な症候群に対する代替治療法となり得る。 さらに、ピロリン酸欠乏症に起因する疾患において、細胞外のピロリン酸レベルを回復するためのeNPP補充療法に代わる治療法を提供する可能性もある。