2018年7月、当局が「サルタン」と呼ばれるアンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）の不純物、Nニトロソジメチルアミン（NDMA）が存在するとして回収すると発表し、ニトロサミン不純物は注目されるようになりました。 その後、ニトロソアミンに汚染された原薬や製剤の事例が次々と報告されるようになり、現在では、バルサルタンとロサルタンが最も深刻な影響を受け、数ロットが回収されています。 米国では、ヒスタミンH2受容体拮抗薬であるラニチジンを含有する医薬品の回収が行われました。 また、EMAは、インスリン抵抗性改善薬であるピオグリタゾンや糖尿病治療薬に含まれるメトホルミンを含む医薬品を検査するようメーカーに要請しており、これらの医薬品は現在審査中です。

ニトロソアミンとは

Nitrosamines are a family of carcinogen impurities which are reaction of secondary amines, amides, carbamates, derivatives of urea with nitrite or other nitrogenous agents with the nitrogen in the +3 state.これは、第二級アミン、アミド化合物、カーバメイト化合物の反応によって生成する、発がん性不純物の一種です。

ニトロソアミンは、ICH M7(R1) Guidelineでは、ネズミの発がん性と変異原性の両方のデータに基づいて、クラス1の不純物、「既知の変異原性発がん物質」に分類されています。

サルタンに含まれるニトロソアミンは、テトラゾール環という特定の環構造を持つサルタンの製造過程で、特定の条件下、特定の溶媒、試薬、その他の原材料を使用した場合に生成することが知られています。

すべての製品において、ニトロソアミンが存在する原因として現在特定されているものは何ですか？

• 亜硝酸ナトリウム（NaNO2）または他のニトロソ化剤の使用
• 原薬製造工程における汚染された原材料の使用（例.
• 回収された材料（例えば、溶媒、試薬および触媒）の使用
• ニトロソアミンによって汚染された出発物質および中間体の使用
• 同じライン上で実行異なるプロセスによる交差汚染
• 出発物質、中間体および原薬の分解過程
• 。
• 出発原料、中間体、原薬の分解プロセス。これは最終製品の処方または保管中にも発生する可能性があります。

新しい試験要件

製造業者は、製造プロセスにおけるニトロソアミン生成の可能性を理解し、これらの発癌性不純物の生成の可能性を減らすために適切なコントロールを加えることが必須となります。

製薬業界は、当たり前のことを超えて、製造工程の比較的上流で使用される試薬と溶媒の品質でさえ、最終原薬の品質を保証するために重要であることを理解する必要があります

2019年9月から、ヒト用医薬品のすべてのEU販売承認保持者（MAH）は、ニトロサミンが存在する可能性について医薬品をレビューしなければならない新しい要求に直面することになりました。 欧州医薬品庁（EMA）は、化学合成されたAPIを含むヒト用医薬品を2020年4月までにニトロサミン不純物を含む潜在的リスクについてレビューするよう、販売承認保持者に向けて、以下を含む通知を送付した：

• Step 1: Risk Evaluation
  MAHs should perform risk evaluation of their medicinal products containing chemically synthesized API（化学合成されたAPIを含む医薬品）。
• ステップ2：確認試験
  確認試験は、適切にバリデートされた感度の高い方法を用いて実施し、検出量にかかわらずニトロソアミン不純物の存在を確認した場合には、直ちに所轄官庁に通知すること。
• ステップ3：製造販売承認の変更
  MAHは、製造工程の修正または製品仕様の変更など、必要な変更を導入するためにタイムリーに変更を申請する必要があります

他の当局は同等のアプローチを開始しています、例．

New Limits

規制機関は最大一日摂取量に基づいて暫定的な規制値を設定しています。

規制値は、製造者がニトロサミン不純物をほぼ完全に排除することを期待して、将来的に引き下げられる予定です。 例えば、サルタンについては、2年間の移行期間（2021年4月まで）があり、その後、規制値は0.03ppmとなります。

Why Choose Eurofins BioPharma Product Testing?

ニトロサミン分析は困難な場合があります。 これらの不純物は、多様で複雑なマトリックスにおいて、超低レベルで定量化されなければなりません。 開発したメソッドは、GMP要件に適合するようバリデートする必要があります。

• ユーロフィンズは、LC MSMSおよびGC MSMSシステムなど、これらの限界を満たすために必要なすべての装置を備えています。
• ユーロフィンズは、サルタンやラニチジン、またスクリーニング試験方法のバリデートなどのニトロソアミン試験の経験を持っています。
• ユーロフィンズは、世界中の複数の拠点で膨大な能力を有するラボのネットワークです。
• すべてのユーロフィンズBPTラボは、GMP要件の下でこの試験を実施しています。

当社のラボは、医薬品中の発がん性や遺伝毒性を有する不純物の評価に関する高感度で特殊なメソッド開発および検証を専門としています。 私たちは、医薬品メソッド開発プロセスにおいて、低い検出レベル、困難なマトリックス、未知の不純物の同定などの課題に常に直面しています。

経験豊かな医薬品不純物分析に加えて、毒性リスク評価でMAHをサポートすることが可能です。 当社の経験豊富な毒物学者は、抽出物&溶出物、元素不純物（ICH Q3D）に対応するリスク評価を行います。

当社の経験：

Eurofins BioPharma Product Testingはすでに多くのクライアントにGMP準拠サービスで、このタイムリーな新規要件への対応をサポートしています。

ラニチジン/メトホルミン

• DSおよびDPのバリデーション法、LOD/LOC付き < Interim limit
• 製品スクリーニング用のリミットテスト

非サルタン剤.Drug.Drug.Drug: (化学的に合成された医薬品有効成分を含むヒト用医薬品）

• リスク評価および専門家支援サービス（化学および毒性学）
• リスク評価を支援するスクリーニング方法（各マトリクスDSおよび/またはDPについて）
• 適切に検証され感度の高い方法を用いて実施する確認試験法
• リスク評価を支援するスクリーニング方法。

1U.S. Food and Drug Administration; “FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; updated as of November 13, 2019.01.
2International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use; “ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”; March 31, 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3国際がん研究機関； “IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans”, “国際がん研究機関のヒトに対する発がんリスクの評価のためのガイドライン。 Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Information on nitrosamines for marketing authorization holders (EMA/189634/2019) Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorization holders” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev.1)

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