Angina patients under the coronary angiography to further evaluate suspected ischemic heart disease, normal or nonobstructive coronary artery disease (CAD) has in 30 of men and 40% to 60% of woman and appear to increasing.1. より大規模なプロスペクティブ・コホートで報告されているように、このような患者の予後が良好でないことは非常に明白になってきている2。-6,7

論文 p 1054

閉塞性狭窄に焦点を当てた数百年後、虚血の症状や徴候を持つそのような患者には、流量を制限するCAD以外のメカニズムが存在することを証明する冠動脈生理学的評価について多くの報告がなされている。 これらの中には内皮や血管平滑筋の機能障害やけいれんなどがあり、有害な転帰のリスクを高めている。 しかし，ほとんどすべての報告は，1つまたは別の機序（多くは内皮機能障害または血管平滑筋機能障害）のみを対象としており，同一患者に複数の冠動脈機序が共存する可能性についての情報は非常に限られている。 さらに、複数の検査を行っても虚血を説明できない患者の頻度は不明であり、これもほとんどの論文が1つか2つの可能性のあるメカニズムにのみ焦点を当てているためである。

Multiple Mechanisms for Angina in the Absence of Obstructive CAD

このため、本号でLeeら8は、虚血性心疾患を示唆し、血管撮影で明らかに閉塞性のある症状が見られない前向きコホートで複数の異なるメカニズムの検査を行うことにより重要な新しい情報に貢献をしている。 彼らの包括的な侵襲的評価には、血管造影で明らかでない心外膜閉塞性疾患を評価するためのFractional Flow Reserve（FFR）、アセチルコリンによる内皮機能検査、アデノシンによる微小血管抵抗指数、血管内超音波（IVUS）による心筋橋評価、が含まれる。 FFRの異常によって定義される隠れたびまん性閉塞性疾患が最も頻度の低い所見（≒症例の5％）であったが、内皮機能障害、微小血管機能障害、心筋ブリッジはこれらの患者の約4分の3で検出された。 重要なことは、狭心症の冠動脈に基づく説明として、これらの過程のいくつかがしばしば複合的に作用していたことである。 著者らは、冠動脈造影の際に、包括的な評価を安全に行うことができ、非常に多くの場合、治療や転帰に影響を与える重要な診断情報を提供することができると結論付けている。 狭心症の原因が冠動脈にあるという結論は、そのような患者の約4分の3において同定することができるというものであるが、これはおそらく過小評価である。 心外膜内皮機能不全の定義が非常に限定的であった。 正常な冠動脈内皮は低用量のアセチルコリンに反応して一酸化窒素を放出し、血管拡張をもたらすことを考えると、内皮機能障害の定義（>20％の直径減少）は重度の内皮機能障害を持つ患者のみを含むことになる。 内皮機能障害は、心血管系の危険因子を持つ患者にしばしば見られるものである。 定性分析法の閾値を超える検出可能な収縮のような、より限定的でない定義は、これらの患者のうち106人（≒76％）に生じ、内皮機能障害の証拠を有するものとして分類される多くの患者をもたらすであろう。 この結論は、左前下行動脈のIVUSを受けたすべての患者で内皮の肥厚（例えば、プラーク）が認められたという著者らの所見とも一致する。 IVUSの所見は、内皮の異常を有する患者のうち、薬物治療（スタチンなど）により進行を予防できる患者を特定することにより、コホートの特徴をより明確にするものである。 さらに，微小血管内皮機能障害は実験や患者研究で最も早く発見される異常の一つであるが，これは評価されていない。

冠動脈スパズムについてはどうだろうか？

100μgアセチルコリンで検査したときに冠動脈スパズムがあった患者がいないことは不可解である。 心外膜の冠動脈スパズムは、閉塞性CADを持たない（および持つ）非選択狭心症例の約55％に起こることが非常によく知られている。 この情報は、痙攣が存在することが分かれば効果的に管理することができるため、極めて重要である。 最近、微小血管の冠動脈スパズムに大きな関心が集まっているが、これもアセチルコリン誘発で起こると予想される。 しかし、アセチルコリンによる狭心症と12誘導心電図記録に関するデータは得られなかったため、微小血管スパズムの頻度に関する情報は不足している。

冠動脈動脈硬化の役割

これらの研究者が、検査したすべての患者において冠動脈動脈硬化のIVUS証拠を示したことは非常に重要で、女性の虚血症候群評価（WISE）のIVUSサブスタディで我々が見つけた結果を裏づけるものだった10。 この情報は、今後の管理（例えば、動脈硬化の進行を防ぐためにスタチンを投与する）の方向性を示すものであろう。 重要なことは、動脈硬化やそれに先行する危険因子が、このような他のメカニズムと関連しているかどうかという問題を提起していることである。 確かに、これは内皮機能障害や微小血管機能障害に当てはまるだろう。 この考え方は、従来の動脈硬化性CADの概念を拡大し、より細い冠動脈と微小循環の機能障害を含むことになる。

この目的のために、心外膜冠動脈機能（FFRによる）と微小血管機能（冠動脈流速予備能）による不一致が最近の関心を集めている。 FFRが正常で、心外膜に狭窄がないにもかかわらず、CFVRが低下している場合は、微小血管の疾患が多いことを示しており、予後が特に悪いとされている11。 一方，流量を制限する心外膜狭窄（FFR異常）があっても微小血管機能（CFVR正常）は，FFRとCFVRが正常である場合と同等の長期臨床転帰と関連づけられている

これらの最近の観察は，冠動脈病変の機能の重症度を調査する上で，冠動脈の流量評価が重要であることを裏付ける。 さらに，有害な転帰を伴う冠動脈病変と伴わない冠動脈病変を最適に識別するために，冠動脈圧と血流由来の測定値の不一致に関連する病変を特定することの重要性を強調するものであった。 別の言い方をすれば，冠動脈造影の狭窄の程度に焦点を当て，冠動脈圧（例えば，FFR）のみを評価した場合，これらの概念は術者にとって不明瞭なままである。 12 CFVRとFFRの不一致は、評価された冠動脈狭窄の30%から40%に生じ、冠動脈微小血管の関与（CFVRの異常により反映）に起因すると推定されている。 重要なことは、FFR/CFVRの不一致に関連する主要な有害な心臓イベントのリスクは、ほとんどがCFVRが異常である場合に起因すると思われることである。 この情報は，安定したCAD患者における最適なリスク層別化のために，圧力に加えて冠動脈流量の評価が必要であることを強調している。

心筋ブリッジについてはどうか

この研究は，心筋ブリッジを有する患者（70人）が多いことが障害となっているが，これらの患者のほぼ3分の2は他の冠動脈異常が併存するものである。 ブリッジが孤立した症例で一過性の虚血を引き起こす可能性があることは疑う余地がない。 しかし，非選択的冠動脈造影で観察されるブリッジの非常に高い有病率，長期の追跡調査において有害な転帰を示すいくつかのシリーズの失敗，機能的に重要なブリッジを定義するためにここで使用した徴候がより一般的に受け入れられていないことを考えると，このように強調することは適切ではないかもしれない． 裏付けとなる証拠（例えば、前中胸部灌流障害に伴う左前下行動脈近位部の橋渡し）がない限り、機能的に重要な橋渡しを懸念することはほとんどないだろう。 おそらく重要なことは、これらのデータ（Leeらによる論文の図2A8）でも証明されているように、ブリッジがより確立された虚血のメカニズムと関連しているという事実であり、70人のブリッジ患者のうち32人は重度の内皮機能障害も有していた。

Concept of Multiple Mechanisms for Angina in the Same Patient

冠動脈の異常が確認された患者のうち、約半数（107人中58人）は>1つの異常があり、検査が4つに限定されていても、複数のメカニズムが共通しているという考えが支持されました。 虚血のメカニズムとしては、冠動脈の大血管系と微小血管系に関連するものがあり、内皮や血管平滑筋の機能障害、高凝固性状態、マイクロエンボリズム、炎症性障害（ループス、多発動脈炎など）、解離などが考えられる。 微小循環との関係では、微小粒子の閉塞、炎症、希死念慮が重要である。 また、静電容量の増加による血管の硬化もメカニズムとして挙げられる。 その他のメカニズムとしては、心筋細胞（細胞間、細胞内、ミトコンドリア）、外膜などの障害（中枢神経系、骨髄由来細胞など）。

Relationship Between Angina and Coronary Functional Abnormalities

また、検出された冠状動脈の異常と患者の症状または虚血とを結びつける情報がないことはコメントに値するといえる。 内皮機能障害だけでは狭心症の原因にならない場合もあるが，他の冠動脈の異常と組み合わさると，追加的な影響を及ぼす確率が非常に高くなる。 この点で，著者らは冠動脈の検査所見と患者の症状や虚血の非侵襲的検査結果さえも関連付けることができなかった。 前者に関しては、すべての患者が冠動脈造影中に鎮静され、12誘導心電図とアセチルコリン検査中の症状の記録は提供されず、左前下行動脈のみが評価された。 後者については、非侵襲的ストレステストの結果と強い相関が認められなかったことは、これらのテストが局所的な灌流や壁運動の大きな違いを検出するようにデザインされているため、予想外ではなかったと著者らは弁解している。 さらに、これらの検査は、血管造影による有意な心外膜閉塞性狭窄の同定に対して検証されたものである。 我々14や他の研究者15,16も同様の所見を発表している。 我々は、ガドリニウム時間活性のupslopeを定量化することにより、心臓磁気共鳴心筋灌流予備能を用いると、心筋壁全体の灌流を評価できる優れた分解能が得られ、これは侵襲的に測定したCFVRから得られる冠動脈流量予備能と有意に相関することを発見した14。 これらの所見はまた，LV壁運動に大きな変化がなく，心外膜閉塞性疾患を特定するために最適化された他の方法では，主要な灌流不全を検出できないことを説明できるかもしれない。 重要なことは、このような患者の予後を考えると、虚血性の症状や徴候（非ST上昇型心筋梗塞と同様にトロポニン上昇も）の原因を探ることは、通常の治療の一環として行われる10分間の診断用血管造影よりもはるかに包括的でなければならないということである。 ここで述べたいくつかのプロセス（冠動脈けいれん，血管造影上明らかでないプラークやびまん性狭窄，内皮機能障害，微小血管機能障害など）を除外するために追加の検査を考慮する必要がある。 虚血症状や徴候の原因が冠動脈上部にあることを示すものがない場合、適切な短期および長期の治療を行うために、他の潜在的な心臓または非心臓の原因を特定するためにさらなる評価が必要である。

資金提供

Pepine博士は、国立衛生研究所/国立心肺血液研究所HL090957 WISECoronary Vascular Dysfunctionおよび国立衛生研究所/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Awardからフロリダ大学の資金提供を受けている。

脚注