PRECAUTIONS

一般

電解質平衡異常とBUN増加

電解質平衡異常の可能性を検出する血清電解質の測定は適切な間隔で実施すること。

患者は、体液又は電解質の不均衡の臨床的徴候がないか観察すること。 低ナトリウム血症、低クロル性アルカローシス、および低カリウム血症などである。 血清および尿中電解質の測定は、患者が過度に嘔吐している場合や非経口的な輸液を受けている場合に特に重要である。 体液および電解質の不均衡の警告徴候または症状には、原因に関係なく、口の渇き、喉の渇き、衰弱、嗜眠、落ち着きのなさ、混乱、発作、筋肉痛または痙攣、筋肉疲労、低血圧、小血糖、頻脈、吐き気および嘔吐などの胃腸障害などがある。

チアジド系薬剤や他の利尿剤の使用中に低ナトリウム血症や低クロロ血症が起こることがあります。 チアジド系薬剤投与中の塩化物不足は一般に軽度であり、モジュレチックの成分であるアミロライド塩酸塩（アミロライドおよびヒドロクロロチアジド）により軽減される可能性がある。 低コレステロール血症は、特別な状況（肝臓疾患や腎臓疾患など）を除いて、通常、特別な治療を必要としない。 希釈性低ナトリウム血症は、暑い季節に浮腫んだ患者に起こることがある；適切な治療は、低ナトリウム血症が生命を脅かすまれな場合を除き、塩の投与よりもむしろ水分の制限である。 実際の塩分減少では、適切な補充療法が選択される。

サイアザイド療法中、特に急速な利尿、重度の肝硬変がある場合、副腎皮質ホルモンまたはACTHの併用時、または長期の療法後に低カリウム血症を発症することがある。 しかし、これは通常、MODURETIC（アミロライドおよびヒドロクロロチアジド）のアミロライド塩酸塩の成分によって防止される。

適切な経口電解質摂取を妨げることも低カリウム血症の一因と考えられる。 低カリウム血症は心不整脈を引き起こす可能性があり、またジギタリスの毒性作用に対する心臓の反応を感作または誇張する（例：心室過敏症の増加）.

チアジドはマグネシウムの尿中排泄を増加することが示されている；これは低マグネシウム血症を引き起こす可能性がある. MODURETIC（アミロライド、ヒドロクロロチアジド）の成分であるアミロライド塩酸塩は、チアジド系薬剤またはループ利尿剤を単独で使用した場合に生じるマグネシウムの尿中排泄亢進を抑制することが示されました。 これらの上昇は通常、特に腹水や代謝性アルカローシスを伴う肝硬変患者や抵抗性浮腫を有する患者などの重症患者に利尿剤療法を行った場合、活発な体液排泄を伴っていた。 したがって、このような患者にMODURETIC（アミロライドおよびヒドロクロロチアジド）を投与する場合は、血清電解質およびBUN値を注意深くモニターすることが重要である。 アミロライド塩酸塩およびヒドロクロロチアジドを含む利尿剤投与に関連して、重度の肝疾患の既往のある患者において、振戦、錯乱、昏睡を示す肝性脳症および黄疸の増加が報告されています。 腎機能が低下している患者では、MODURETICの成分（アミロライド、ヒドロクロロチアジド）の累積作用が発現する可能性があります。 腎機能障害が明らかになった場合は、MODURETICの投与を中止してください（禁忌と警告の項参照）。

発がん性、変異原性、生殖能力への影響

MODURETIC（アミロリド、ヒドロクロロチアジド）の生殖能力への影響、変異原性、発がん性の可能性について、動物を用いた長期試験は行われていない.MODURETIC（アミロリド、ヒドロクロロチアジド）は、生殖能力への影響、変異原性、生殖能力を評価し、生殖能力への影響、変異原性、発がん性の可能性について、動物による長期試験は行われていない.

アミロライド塩酸塩

アミロライド塩酸塩を10mg/kg/日（ヒト1日最大用量の25倍）までの用量でマウスに92週間投与したところ、腫瘍形成作用は認められませんでした。 また、アミロライド塩酸塩を6及び8mg/kg/日（それぞれヒトの1日最大投与量の15及び20倍）までの用量で雄及び雌ラットに104週間投与したところ、発がん性の証拠は認められなかった。

アミロライド塩酸塩は哺乳類肝ミクロゾーム活性化系（エームス試験）を有する又は有しないサルモネラチフィムリウムの種々の株で変異原性活性はないことが判明しています。

ヒドロクロロチアジド

National Toxicology Program（NTP）の支援のもとで行われたマウスとラットの2年間の摂食試験では、雌マウス（約600mg/kg/日までの用量）および雄雌ラット（約100mg/kg/日までの用量）にヒドロクロロチアジドの発がん性の可能性を示す証拠は発見されませんでした。 しかし、NTPは、雄マウスにおける肝発癌性の証拠を明確にしなかった。

ヒドロクロロチアジドは、Salmonella typhimurium strain TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, TA 1538のAmes変異原性試験及び染色体異常のCHO (Chinese Hamster Ovary) テストにおいてin vitroで遺伝毒性を示さなかった。 またはマウス生殖細胞染色体、チャイニーズハムスター骨髄染色体、ショウジョウバエの性連鎖劣性致死形質遺伝子を用いたアッセイにおけるin vivoでの試験。 試験結果は、ヒドロクロロチアジドの濃度が43～1300ug/mLのin vitro CHO姉妹染色分体交換法（クラストジェニック）及びマウスリンパ腫細胞法（変異原性）、特定されない濃度のAspergillus nidulans非分裂法でのみ陽性であった。

ヒドロクロロチアジドは、マウス及びラットの受胎前及び妊娠期間中、それぞれ最大100及び4mg/kgの用量で食事を通して曝露した試験において、いずれの性別でも生殖能力に悪影響を及ぼさなかった。

妊娠

妊娠区分B

アミロライド塩酸塩とヒドロクロロチアジドの組み合わせで、ウサギ及びマウスにおいてヒトの予想最大日用量の25倍までの用量で催奇形性試験が行われ、胎児への有害性は確認されていない。 ラットにおいて、ヒトの1日予想最大投与量の25倍までの投与量では、生殖機能を損なう証拠は明らかではなかった。 ラットの周産期及び出生後試験において、ヒトの予想最大一日投与量の25倍の一日投与量で、妊娠中及び妊娠後の母体の体重増加の減少が認められた。 また、この投与量では、出生時および離乳時の生きた仔の体重が減少した。 妊婦を対象とした適切かつ十分に管理された試験はない。 動物の繁殖研究は必ずしもヒトの反応を予測するものではないため、また、以下に示す個々の成分に関するデータから、本剤は明らかに必要な場合にのみ妊娠中に使用すべきである。

Amiloride HCl

Amiloride HClのヒト最大用量の20倍および25倍をウサギおよびマウスに投与した催奇形性試験では、胎盤をわずかに通過することが示されたが、胎児への有害性は確認されていない。 ヒトの予想最大一日投与量の20倍量のラットの生殖試験で、生殖能力を損なう証拠はなかった。 ヒトの予想最大一日投与量の約5倍以上では、成体ラット及びウサギに若干の毒性が認められ、ラットの仔の成長及び生存率の低下が発生した。

Hydrochlorothiazide

Teratogenic Effects: 妊娠中のマウス及びラットにそれぞれ3000mg/kg及び1000mg/kgまでのヒドロクロロチアジドを主要器官形成期に経口投与した試験において、胎児への有害性は認められませんでした。 しかし、妊婦を対象とした適切かつ十分に管理された試験はない。

非催奇形性作用: チアジドは胎盤関門を通過し、臍帯血に現れる。 胎児または新生児の黄疸、血小板減少、およびおそらく成人に発生した他の有害反応のリスクがあります。

授乳婦

ラットの研究で、アミロリドは血液中よりも高い濃度で乳汁中に排泄されることが示されているが、アミロリド塩酸塩がヒトの乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。 しかし、チアジド系薬剤は母乳中に出現する。 授乳中の乳児に重篤な副作用が発現する可能性があるため、母親にとっての本剤の重要性を考慮し、授乳を中止するか、本剤の投与を中止するかを決定する必要があります。

小児用

小児患者における安全性及び有効性は確立していない

老年用

MODURETIC（アミロリド、ヒドロクロロチアジド）の臨床試験では、65歳以上の被験者が若い被験者と異なる反応をするかどうかを判断するには十分な人数は含まれていない。 その他の報告されている臨床経験では、高齢者と若年者の反応に違いは確認されていません。 一般に、高齢の患者に対する用量の選択は、肝機能、腎機能または心機能の低下、併用する疾患または他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、通常は投与範囲の下限から開始し、慎重に行う必要があります。

本剤は腎から大幅に排泄されることが知られており、本剤の毒性反応のリスクは腎機能が低下した患者で高くなる可能性があります。 高齢者では腎機能が低下している可能性が高いため、投与量の選択に注意が必要であり、腎機能をモニターすることが有用であると考えられる。 (禁忌、腎機能障害の項参照）

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