ヒトパピローマウイルス（HPV）は広く性感染症として知られている。 男女ともに，HPV感染は性器いぼからがんに至るまで，さまざまな泌尿器系症状を引き起こす可能性がある。 子宮頸がんは、ほぼ常に高リスクのHPV感染と関連しています。 男性では、陰茎癌はHPV感染に続いて、あるいは無関係に発症することがあります。 陰茎扁平上皮癌の基底膜型および疣贅型は、HPV感染と最も頻繁に関連している。 HPV感染による分子変化の研究が進めば、予後予測マーカーや将来の治療ターゲットが得られる可能性があります。 HPV感染症に対する有効な治療法が開発されるまでは、予防が疾病管理の焦点となる。 女性の場合、HPV感染とそれに続く子宮頸がん発症を予防するためにワクチン接種がますます活用されるようになってきています。
はじめに
睾丸がんは、米国では比較的まれな悪性腫瘍である。 診断の遅れや誤診は、治療後の機能的転帰の低下や生存率の低下を招く可能性がある。 陰茎癌の発症にはいくつかの危険因子が同定されており，ヒトパピローマウイルス（HPV）感染の有無が両者の中心的な区別となる，悪性転換への2つの経路が示されている。 陰茎がん以外にも、HPV感染は子宮頸がん、肛門がん、中咽頭がんなど、いくつかの悪性腫瘍と関連している。 HPV感染と子宮頸がんとの関連はほぼ皆無であるため、HPV感染をよりよく理解し、予防するための取り組みが広く行われています。 男性では、HPV感染により、性器いぼから陰茎がんや肛門がんに至るまで、幅広い泌尿器科病理学的疾患が引き起こされます。 HPVは陰茎癌の3分の1から2分の1で検出されている。 本稿では、男性におけるHPV感染と陰茎がんの発生における役割について、包括的かつ最新のレビューを行う。
Genital HPV Infection in Men
HPV 感染は米国で最も一般的な性感染症である。 子宮頸がんの発症には発がん性HPVへの感染が必要なようである。 この観察から，子宮頸がん発症の関連研究は，発がん性によって分類された高リスクと低リスクのHPV遺伝子型を同定している。 高リスクの遺伝子型には16、18、33、35があり、低リスクの遺伝子型には6と11がある。 HPVの感染はすべての子宮頸がんを引き起こすと考えられていますが、陰茎がんの原因はごく一部にすぎません。
男性におけるHPV感染と生殖器疾患との関係についての理解を深めるため，男性におけるHPV感染および保菌の有病率を評価する研究が行われている。 男性の肛門性器サンプリングからHPV DNAを検出しようとする研究では，有病率はしばしば20％以上である。 成人男性におけるHPV感染の有病率は年齢層を超えて一定であり、高齢女性で見られるような高齢男性での減少は見られないようである
HPV 感染は様々な泌尿器系症状を引き起こすことがある。 男性では、感染は性器いぼ、陰茎上皮内新生物（PeIN）、および陰茎がんを引き起こす可能性がある。 ほとんどのHPV感染は無症状のままであり、最大70％が1年以内に治癒する。 多国籍の前向き縦断研究（HPV Infection in Men ）では、感染が治まるまでの期間の中央値は7.5カ月であった。 HPV 16（高リスクの発がん性HPV）については、クリアランスの中央値は12.2カ月と長めであった。 感染が治癒しない場合、最も一般的には性器疣贅として発現する。 いぼは良性で通常無症状であるが、痛み、かゆみ、出血を伴い問題となることがある。 いぼの存在は、美容上の見栄えを悪くし、患者さんに苦痛を与えることがあります。 また、いぼは大きくなったり、新しい場所に広がったりすることもあります。 性器いぼは感染力が強く、性的パートナーの最大64％が最終的にいぼを発症すると言われています。
PeINはHPV感染に関連する臨床的実体であり、いくつかの異なる分類体系がある。 扁平上皮癌（SCC）in situと同様に、PeINは異形成の前がん病変である。 PeINの分類は、子宮頸部上皮内新生物と同様に、PeIN I、II、IIIに分類されます。 臨床的には、PeINはQueyrat紅斑症（EQ）、Bowen病（BD）、Bowenoid丘疹症に細分化されることが多いのですが、このうちEQが最も多く、BDが最も多く、PeINが最も多くなっています。 EQは亀頭や包皮の粘膜表面から生じ、BDは陰茎軸の角化した皮膚に生じます。 EQは、一般的にSCCに進行するリスクが最も高いとされています。 PeIN病変におけるHPV DNAの有病率を評価した研究によると、病変の60％から100％が陽性であることが判明しています。 HPVの亜型を評価したある大規模研究では、PeIN病変の90％がHPV陽性であり、HPV 16が最も一般的な型であった（40.7％）。 HPVとPeINの相関がより広く認められているのに対し、HPV関連浸潤性陰茎がんの頻度が低いことから、免疫組織化学的プロファイルに基づく4つのカテゴリー（分化型、基底型、疣状、疣状基底型PeIN）からなる新しい分類体系が提唱されている。 この分類体系では、HPVとの関連性の欠如に基づいて分化型PeINを同定し、未分化型または基底膜／疣贅／疣贅基底膜病変は一般的にHPV陽性である。 このシステムは、HPVの有無に基づくPeINの二峰性の病態の根拠となるものである。 分化型PeINは陰茎癌の発生率が高い国でより一般的にみられ、未分化型PeINは陰茎癌の発生率が低い地域でより一般的である。 米国病理学会はPeINの分化型/未分化型の分類体系を採用している。
前駆病変から浸潤性陰茎がんへの進行は完全には理解されていない。 浸潤性陰茎癌288例と関連病変の研究では，扁平上皮過形成が83％に，低悪性度PeINが59％に，高悪性度PeINが44％に存在した。 このことは、過形成→低悪性度PeIN→高悪性度PeINと進行していくことを示唆する。 過形成は通常のSCCと疣状SCCに多く、高悪性度PeINは疣状／基底膜腫瘍に多いことが指摘された。
陰茎癌の発生
陰茎SCCは先進国ではまれな症例である。 2015年、米国では推定1,820人の男性が診断され、310人がこの病気で死亡すると推定された。 米国での発症率は、男性10万人あたり0.8人程度です。 しかし、発展途上国では、男性10万人あたり最大4.4人の発生率が報告されていますが、減少傾向にあります。 陰茎がんは高齢の男性に最も多く発生し、7歳代に発生率のピークがあります。 陰茎癌の発生には、HPV感染に関連する経路と、包茎および/または慢性炎症に関連する経路の2つが提案されています。 陰茎癌の発生には、不衛生、包茎、喫煙、割礼の欠如など、いくつかの危険因子が特定されている。 その他の危険因子としては、性的パートナーの数の増加、コンドームの不使用、亀頭炎や硬化性苔癬の存在などが挙げられます。 陰茎がんは、出生時に割礼を受けた男性ではまれです。
陰茎癌におけるHPVの存在
女性では、侵襲性子宮頸癌のほぼすべてが、感度の高いポリメラーゼ連鎖反応を使用した場合に検出可能な発癌性HPVと関連しています。 しかし，男性におけるHPV検出はより多様であり，そのため，陰茎癌の中にはHPVと関連するものと関連しないものがあることが提案されてきた。 陰茎癌におけるHPVの有病率を評価した研究の系統的レビューでは、評価した腫瘍の48％がHPVに陽性であることが判明しました。 2053>
分化型PeINと未分化型PeINのHPV感染の違いと同様に、異なるSCC組織亜型間のHPV感染率の違いも観察されている。 通常型SCCや疣状型SCCなど角化度の高い亜型は，疣状型や基底型SCCと比較してHPV検出率が低い。 陰茎癌におけるHPV感染に関するシステマティックレビューでは、HPVの有病率はSCCの組織亜型によって有意に異なっていた。 本研究では、疣状SCCでは22.4％にしかHPVが検出されなかったが、basaloid/warty亜型では66.3％に検出された。 最も多く検出されたHPVはHPV 16で30.8％、HPV 6とHPV 18はそれぞれ6.7％と6.6％であった。 HPV関連腫瘍の不均一性から，生存の予後マーカーとしてHPVの存在が考慮されるようになった。 他のHPV関連悪性腫瘍では、HPVの関連性が生存率の改善につながる可能性があることが研究により明らかにされている。 中咽頭SCCに対して化学放射線療法を受けた患者のうち、HPV陽性腫瘍を有する患者は3年全生存率が改善した。 同様に、肛門癌では、HPV陽性は全生存率および疾患特異的生存率の改善と関連していた。 HPVの代用としてp16の状態を用いた多変量モデルでは、p16と肛門癌の生存率改善との間に独立した有意な関係が報告された。 陰茎癌では、初期の研究で、1963年から2001年の間に治療を受けた176人の患者の生存率に関して、HPVの有病率が評価された。 高リスクのHPVは腫瘍の29％に検出され、5年疾患特異的生存率92％（HPV陰性の腫瘍では78％）と良好な相関があった。 多変量解析では、腫瘍のHPVの状態は生存の独立した予測因子であった。 同じグループが最近、2001年から2009年の間に治療を受けた現代の陰茎がん患者を対象に最新の研究を実施した。 高リスクHPVは患者の25％に検出され、5年疾患特異的生存率（82％に対し96％）の改善と関連していた（P = 0.016）。 この生存率の改善は、多変量解析でも有意であった（ハザード比 , 0.2; P = 0.03）。 しかし、他の研究では、HPV陽性による生存の利益は示されていない。 陰茎切除術と両側リンパ節切除術を受けた男性82人の研究では、HPV陽性腫瘍は腫瘍細胞によるリンパ節塞栓が少ないことと関連していたが、これはリンパ節転移や10年全生存に差をもたらすことはなかった。 さらに、p53の状態を予後因子として評価した研究では、p53とHPV DNAが陽性の患者は全生存率が悪いことがわかった。 これらの相反する結果は、HPV関連陰茎がんの頻度や病態の地理的なばらつきに関連している可能性がある。 悪性形質転換に関与する遺伝子経路の理解が深まれば、予後マーカーとしてのHPV感染に対する理解が深まるかもしれない。
HPV-Induced Genetic and Epigenetic Alterations
いくつかの研究で、HPVによる陰茎癌と非感染性陰茎癌の異なる発癌経路について、陰茎癌のゲノムおよびエピジェネティック変化を評価しながら検討されている。 HPV感染の発がん特性は、ウイルスタンパク質E6（p53経路に作用）とE7（レチノブラストマ（Rb）がん抑制因子に作用）に関連している。 特に、Rbに作用するE7は、p16Ink4aに対するフィードバック阻害を阻害し、p16Ink4aの発現を増加させる。 陰茎癌53検体の研究では、HPV DNA陽性は20例で、ハイリスクHPV 16が最も多く確認された（15/20例）。 この15検体のうち、13検体でHPV 16のE6/E7転写物が確認された。 p16Ink4aの免疫染色では、13検体中12検体が核および細胞質で強い染色性を示し、子宮頸部病変での所見と一致して、p16Ink4aの発現上昇と高リスクHPV感染との関連性が確認された。 HPV感染とp16Ink4a発現増加の強い関係から、HPV検査の手段としてp16Ink4a免疫染色が用いられるようになった。
腫瘍抑制因子p53とRbへの干渉がHPV感染による最も重大な発がん作用と考えられているが、他の遺伝子変化も重要であると思われる。 マイクロRNA（miRNA）発現の変化は，HPV感染に起因する他のSCCで評価されており，発がん作用につながる遺伝子制御の障害に重要である可能性がある。 陰茎がん検体におけるmiRNAの発現を評価した研究では、高リスクHPV感染陽性の検体でmiR-218の発現が減少していた。 p53やRbのダウンレギュレーションとともに、miR-218の減少はHPVによる発がんにおいて重要なイベントである可能性がある。
HPV感染に起因するゲノム変化をさらに特徴付けるために、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションがHPV陽性による腫瘍の比較に使用されている。 ある研究では、HPV陽性腫瘍と相関する19のゲノム変質領域が同定された。 これらの領域のうち9カ所は、子宮頸癌の研究で以前に報告された変化と類似した変化を示していた。 この知見は，HPV感染後のウイルスゲノムの統合によって引き起こされる細胞変化についての理解を深める可能性がある。
ゲノム変化に加えて，HPV感染は発がんを誘発するエピジェネティック変化をもたらし，生存を予測することができるかもしれない。 ゲノムワイドメチル化アレイを用いてHPV陽性陰茎腫瘍サンプルを評価した研究では，主に低メチル化されているHPV特異的エピジェネティックシグネチャーが作成された。 このエピジェネティックシグネチャーは、頭頸部SCC腫瘍の独立したコホートにおいて、HPV関連腫瘍を同定することが可能であった。 さらに、30個のHPV特異的メチル化位置のセットは、頭頸部および子宮頸癌の検体群における無病生存率を予測することができた。 これらのエピジェネティックシグネチャーの同定は，HPV関連発癌の理解を深め，HPV誘発癌グループの生存を予測し，潜在的な治療標的を特定する可能性がある。
Prevention of HPV Infection and Penile Cancer
現在HPV感染に対する治療はないため，感染を防ぐことが疾患負荷を減らす唯一の方法である。 HPV感染リスクを低減する手段として、生涯の性的パートナーを制限することが検討されているが、生涯の性的パートナーが1人であっても、感染を起こす可能性がある。 また、コンドームの使用もHPVの感染を減らす手段として提案されています。 2053>
割礼の欠如は陰茎癌の危険因子として知られている。 しかし、割礼がHPV感染に対して保護的であるかどうかは不明である。 新生児割礼を受け，後に陰茎癌を発症した男性3名の報告によると，3名とも陰茎コンジロームの遠隔歴があり，1名は腫瘍から発癌性HPVが検出された。 これらの3例は、新生児割礼にもかかわらず、HPVの発がん性が残っていることを示唆している。 いくつかの研究で、割礼の有無に基づくHPVの有病率が評価されている。 性感染症クリニックに来院した大学生男性を対象とした研究では、割礼の経験があってもHPV感染から保護されることはなかった。 縦断的な多国籍HIM研究において、HPVの発生率およびクリアランスは、割礼男性において有意な差はなかった。 しかし、割礼を受けた成人男性を対象とした研究では、対照群と比較して保護効果があることが示されている。 ウガンダのある研究では、割礼を受けた男性は、HPV感染のリスクを35％減少させた。 この保護効果は、低リスクおよび高リスクのHPV感染に対して同様であった。 同じグループはまた、成人割礼を受けた男性において、高リスクのHPV感染症が治るまでの時間が短縮されたことを示した。
HPV感染を減らす最善の方法の1つはワクチン接種である。 男性を対象とした大規模なワクチン接種試験で、ワクチンによるHPV感染と性器病変の有意な減少が確認された。 ワクチン接種群ではPeINの発症例はなく、長期的なワクチン使用により前がん病変と悪性病変の両方が減少する可能性が示唆された。 2009年、4価のHPVワクチンが9歳から26歳の男性を対象に承認されました。 米国疾病対策予防センター（CDC）の予防接種実施に関する諮問委員会（ACIP）は、当初2009年に男性へのHPVワクチン接種を選択肢として検討しましたが、2011年まで定期接種を推奨しませんでした。 最新のACIPアップデートでは、11歳または12歳から4価または9価のいずれかのワクチンによる男性の定期接種を推奨しており、3回接種サイクルを完了していない13歳から21歳の男性への接種も推奨しています。 22歳から26歳の男性については、特に男性と性交渉を持つ男性や免疫不全の男性に接種することができます。 現在、National Comprehensive Cancer NetworkとEuropean Association of Urologyのどちらのガイドラインも、陰茎癌の発生を抑える方法としてワクチン接種を取り上げていません。 今後、ワクチンの有用性や費用対効果を確認する研究が進めば、利用率が向上するかもしれない。
結論
HPV感染は最も一般的な性感染症であり、陰茎がん発生の危険因子であることが知られている。 高リスクのHPV感染は，先進国の陰茎癌症例の約40％に存在する。 HPV感染と悪性形質転換の関係の理解が深まれば、将来の予後予測マーカーや治療ターゲットになる可能性があります。 現在、HPV感染症に対する治療法は、皮膚病変の管理を除いては存在しない。 効果的で安全なワクチンが開発され、性器病変の頻度を減らすことができ、がんも予防できることが期待されています。 CDCが推奨するワクチンの使用を増やすことで、男女ともに長期的な健康利益が得られるかもしれない。
財務公開：著者らは、本論文で言及した製品の製造者やサービスの提供者と大きな財務的利害関係やその他の関係を有していない。
1. Cates W Jr. Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States（米国における性感染症の発生率と有病率の推定）. 米国社会保健協会パネル。 Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.
2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer（子宮頸がんと関連するヒトパピローマウィルス型の疫学的分類）. N Engl J Med. 2003;348:518-27.
3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. 男性における HPV 感染の有病率：文献の系統的レビュー. J Infect Dis。 2006;194:1044-57.
4. Anic GM, Giuliano AR. 男性における性器HPV感染と関連病変． Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.
5. Giuliano AR, Lee J-H, Fulp W, et al. 男性における性器ヒトパピローマウイルス感染症（HIM）の発生率とクリアランス：コホート研究. Lancet. 2011;377:932-40.
6. Oriel JD. 性器疣贅の自然史． Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.
7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. 陰茎上皮内病変の特徴的な免疫組織化学プロファイル：74例の研究. Am J Surg Pathol. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasia of Queyrat: coinfection with cutaneous carcinoma in situ human papillomavirus type 8 and genital papillomaviruses in a carcinoma in situ.2011; 35:553-62.
8. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.
9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detection and typing of human papillomavirus DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis.陰茎癌におけるヒトパピローマウイルスDNAの検出とタイピング：陰茎発癌の複数の独立した経路の証拠。 Am J Pathol. 2001;159:1211-8.
10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warty/basaloid penile intraepithelial neoplasia is more prevalent than differentiated penile intraepithelial neoplasia in nonendemic regions when compared to endemic areas: a comparative study between pathologic series from Paris and Paraguay. Hum Pathol. 2012;43:190-6.
11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. 陰茎癌患者からの検体検査のためのプロトコル（Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the penis. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.
12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. 侵襲性陰茎扁平上皮癌に伴う上皮性病変：288例の病理学的検討。 Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.
13. シーゲルRL、ミラーKD、ジェマルA.がん統計、2015年。 CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.
14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. 米国における陰茎の浸潤性扁平上皮癌の負担、1998-2003年. Cancer. 2008;113:2883-91.
15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Kyadondo County, Uganda, 1960-1997 における癌発生率の推移。 Br J Cancer. 2000;82:1585-92.
16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human papillomavirus vaccination: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.
17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. 陰茎がん：疫学、病態、予防. World J Urol. 2008;27:141-50.
18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide（ヒトパピローマウィルスは、侵襲性子宮頸がんの世界的な原因である。 J Pathol. 1999;189:12-9.
19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. 浸潤性陰茎癌におけるヒトパピローマウィルス有病率のシステマティックレビュー。 Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.
20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. 陰茎癌におけるヒトパピローマウイルスの有病率と型分布。 J Clin Pathol. 2009;62:870-8.
21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. 浸潤性陰茎扁平上皮癌の病理における p16(INK4a) の価値：202例の報告。 Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.
22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer（ヒトパピローマウイルスと中咽頭癌患者の生存率）. N Engl J Med. 2010;363:24-35.
23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Human papillomavirus genotyping and p16 expression as prognostic factors for patients with American Joint Committee on Cancer stages I to III carcinoma of the anal canal. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.
24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, et al. 陰茎癌における高リスクのヒトパピローマウイルスDNAの存在は、生存率において良好な結果を予測する。 Int J Cancer. 2006;119:1078-81.
25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. 浸潤性陰茎癌におけるヒトパピローマウィルス有病率と臨床転帰との関連性. J Urol. 2015;193:526-31.
26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. 陰茎癌の予後因子としてのヒトパピローマウイルス. Cancer. 2001;91:2315-21.
27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 as a new prognostic factor for lymph node metastasis in penile carcinoma: analysis of 82 patients treated with amputation and bilateral lymphadenectomy. J Urol. 2002;168:81-6.
28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. The role of human papilloma virus in urological malignancies（泌尿器科悪性腫瘍におけるヒト乳頭腫ウイルスの役割）. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.
29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. 陰茎癌におけるp16INK4A/サイクリンD/Rb経路を標的とした少なくとも3つの代替メカニズムの証拠、そのうちの1つは高リスクのヒトパピローマウイルスによって媒介されている。 J Pathol. 2003;201:109-18.
30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. 陰茎扁平上皮癌におけるヒトパピローマウイルス関連癌miRNAの発現のプロファイリング. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.
31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. ヒト陰茎癌のゲノムプロファイリングは予後と生存率の悪化を予測する。 Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.
32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. 陰茎癌における転移とHPVによる腫瘍形成のエピジェネティクスマーカー. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.
33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. 若い女性におけるコンドームの使用と性器ヒトパピローマウイルス感染リスク. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.
34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Neonatal circumcision and invasive squamous cell carcinoma of the penis: a report of 3 cases and a review of the literature.新生児割礼と陰茎浸潤性扁平上皮癌：3例の報告と文献のレビュー. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.
35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. 男性におけるヒトパピローマウイルスDNA検出のための生殖器部位とサンプリング技術の評価. J Infect Dis. 2004;189:677-85.
36. Albero G, Castellsaguà X, Lin H-Y, et al. Male circumcision and the incidence and clearance of genital human papillomavirus (HPV) infection in men (HIM) cohort study（男性におけるHPV感染症：男性における割礼と性器へのヒトパピローマウイルス（HPV）感染の発生および除去）. BMC Infect Dis. 2014;14:75.
37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. 若い男性における高リスクヒトパピローマウイルスの有病率に対する男性割礼の効果：南アフリカのオレンジファームで実施した無作為化対照試験の結果. J Infect Dis. 2009;199:14-9.
38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Male circumcision for the prevention of HSV-2 and HPV infections and syphilis（HSV-2、HPV感染と梅毒の予防のための男性割礼）. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.
39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. HIV陰性男性における男性割礼は高リスクのヒトパピローマウィルスの獲得を減らし、クリアランスを増加させる：ラカイ、ウガンダにおける無作為化試験． J Infect Dis. 2010;201:1455-62.
40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. 4価のHPVワクチンの男性におけるHPV感染と疾患に対する有効性. N Engl J Med. 2011;364:401-11.
41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. 9価ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンの使用：Advisory Committee on Immunization PracticesのHPVワクチン接種に関する勧告の更新版。 MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.
.