Frontiers｜Adipsic Diabetes Insipidus-The Challenging Combination of Polyuria and Adipsia: A Case Report and Review of Literature｜内分泌学

12月 19, 2021

背景と導入
症例呈示
考察
ADIの病態生理
文献検索
ADIの原因
ADIの臨床症状
ADIに伴う合併症
ADIの管理アプローチ
まとめ
データの利用
倫理声明
Consent to Participate
Author Contributions
利益相反声明
謝辞

背景と導入

Hypothalamic Adipsic Diabetes Insipidus（ADI）は異種の臨床表現を持つまれな症候群で、水分バランスの恒常性メカニズムの集大成となる欠陥で特徴づけられています。これらには、口渇メカニズムの浸透調節、アルギニン・バソプレシン分泌、および腎臓の尿濃縮能力が含まれる。過去40年間に世界で100例弱の重症例が報告されている(1)。

これらの患者の管理は、DIが十分にコントロールされていても血漿ナトリウムが大きく変動する傾向があり、非常に困難である(2)。

我々は、脳動静脈奇形の術後に発症した重症ADIの1例を報告する。本症例の病因の可能性を述べるとともに、類似の報告例をすべて文献検索し、関与しうる機序、臨床像、急性期および慢性期の管理、予後を述べた。

症例呈示

27歳女性，左中大脳動脈（MCA），前大脳動脈（ACA）からの複雑な動脈フィーダーを有する基底核大複合体（AVM）に続発した脳室内進展を伴う左前頭部脳内出血でSpetzler Martin Grading Scale 3（3点）を呈示した．

減圧開頭術と血栓除去術で初期回復後、2週間後に選択的AVM切除術を施行した。術中，フィーダー血管（MCA，ACA，脈絡膜血管）からの出血が激しく，術中に32単位の大量輸血を要する重度の脳内出血と脳室内出血が報告された。脳浮腫を最小限に抑えるため，バルビツール酸による昏睡と低血圧を導入した（4）．術前のナトリウム濃度は正常であったが，術後すぐ（1時間以内）のナトリウム濃度は151-160mmol/Lの範囲で高く，同時に尿浸透圧が5557>130mosm/Lと低かった。一過性のDIと考え、デスモプレシン静注（IV Desmopressin）1mcgを3.5〜4Lの半量生理食塩水の点滴とともに毎日3日間連日投与開始した。

しかし、術後4日目に肺水腫（術中大量輸血、低張液静注、デスモプレシン静注の影響と思われる）を発症したため、デスモプレシン静注を中止し、血管外浮腫を抑えるために新鮮凍結血液と利尿剤（フロセミド40mg静注）を投与した。その後、1時間の尿量が800mLとなり再び多尿が出現し、ナトリウム濃度は172mmol/Lに上昇傾向にあった。術後脳浮腫を併発していることから、ナトリウムの減少速度が5〜10mmol/L/day以内に収まるように、155mmol/Lを目標にナトリウム濃度を下げることとした。デスモプレシン0.25mcgを低用量で静脈内投与し、1時間当たりの尿量を100mL/h以下に維持することを目標に漸増法を提案した。術後5日目に0.75 mcgのデスモプレシンの点滴が必要となり，6日目には0.25 mcgを1日2回点滴し，目標値155 mmol/Lとなった。このナトリウム濃度はさらに2日間デスモプレシン投与で維持できた。

術後9日目、デスモプレシンなしで低尿量を維持でき、ナトリウム濃度も安定したため、デスモプレシンを中止した。この段階で抗利尿ホルモン不適正分泌症候群（SIADH）を発症していると判断し、輸液は1L/dayに制限された。術後14日目に再び多尿となり、ナトリウム濃度と血清浸透圧が上昇した。この時デスモプレシンの静注を0.25mcg 1日2回で再開した。ナトリウム濃度はデスモプレシン静注（0.25mcg 1日2回）と輸液で138〜150mmol/Lに維持できた。彼女は、一過性のDIの時期、SIADHの時期、その後の永続的なDIという三相性の段階を経ていた（図1参照）。血清コルチゾール、成長ホルモン、インスリン様成長因子-1、甲状腺機能、プロラクチン値はすべて正常範囲内であった

図1

図1. AVM切除後6週目に脳室腹腔シャント挿入（頭蓋内圧維持のために行われた）後、リハビリテーション病棟に転棟し、デスモプレシン静脈内投与を皮下投与（SC）体制に変更した（図1参照）。経鼻胃管栄養が中止されると、口渇による水分調節を試みた。血液検査ではナトリウム濃度が165mmol/Lまで上昇し、血清浸透圧が350mosm/kgにもかかわらず高ナトリウム血症のこの時期には喉の渇きを感じなかった。失語症は回復したが、誤飲は続いていた。問診の結果、喉の渇きを全く感じないとの発話があり、喉の渇きスケールを適用できなかったため、喉の渇きスケールを使用しなかった。したがって、ナトリウムバランスを維持するために輸液を調節する必要があった。尿量は一定で、ナトリウムバランスは、デスモプレシン0.5mcgを朝、0.375mcgを夜にSC投与し、1.5〜2L/日の水分を調整することで良好に制御された。体温調節障害の証拠はなかった．ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)頭蓋形成術は、最初の手術から4カ月後に行われた。

5カ月にわたる集学的な集中リハビリテーションの後、彼女はまだ非機能的な利き手と重大な残存認知障害を有しており、皮下デスモプレシンの安全投与と自己投与は長期にわたって不可能であった。

経鼻デスモプレシンと経口デスモプレシンの比較試験では、ナトリウム濃度の変動が大きくなり、吸収の変動が顕著であった。以後、デスモプレシン・メルトとして販売されている舌下デスモプレシンを使用することにした。数種類の投与方法を試した結果、デスモプレシンメルト経口凍結乾燥品120mcg（2錠）を朝、60mcg（1錠）を夕に使用し、尿量を約2L/日に固定することができました。しかし、この用量では1日の特定の時間帯に低ナトリウム血症が発生していた。我々は、ピンセット/鉗子を用いてブリスターパックから錠剤を持ち上げ、ピルカッターの助けを借りて錠剤を正確に1/4に切断（各15mcg）することにより、デスモプレシン錠剤をさらに用量漸減させた。朝に90mcg（1.5錠）、夕方に75mcg（1.25錠）の投与で、皮下投与と同様の結果を得ることができました。この方法と1日2Lの水分摂取の調整により、ナトリウム濃度は135-150mmol/Lの範囲に維持され、大きな変動や認知症状もありませんでした。

この患者の入院期間中のナトリウムの連続測定値は図1を参照。

考察

ADIの病態生理

生理状態では、血漿ナトリウム、浸透圧および水収支は、口渇と水摂取、神経下垂体バソプレシン分泌および腎遠位集尿管での抗利尿の間の注意深い相互作用によって、狭い範囲内で維持されている。

末梢信号（口腔咽頭、腸管浸透圧センサー、血液浸透圧）は、現在の水分補給状態に関する情報をリアルタイムでコード化し、これらは中枢で統合される(5)。脱水状態になると、角質下器官（SFO）に刺激信号が送られ、この器官は階層的に末端板脈管（OVLT）、前頭前野核（MnPO）へ信号を送る（6）。中央検出器」の役割を果たすと思われるMnPOは、視床下部の核に刺激信号を送り、バソプレシンの放出を増加させ、またSFOとOVLTを介して増加した口渇信号を送る(7, 8)。 SFOとOVLTから帯状皮質と島皮質へとつながる喉の渇きに関連する神経経路により、喉の渇きを意識的に知覚するようになる（7, 8）。一方、十分な水分補給が行われている状態では、末梢センサーからの信号がこれらの領域を抑制し、MnPOからの負のフィードバックが喉の渇きを抑制し、バソプレシンの分泌と放出を低下させる（赤色の回路）。実際、MnPO、OVLT、SFOの神経細胞は、光遺伝学的および化学遺伝学的にこれらの領域のいずれかの神経細胞を活性化することで口渇を刺激できるため、広範かつ相互に関連し合っている(9)。したがって、血液供給の途絶による細胞の損傷は、脂肪症を引き起こすことになる。また、SFOとOVLTの神経細胞に対する自己免疫によるADIの症例も発表されており、これらの神経センサーが渇きの制御において機能的に重要であることが示されている(10)。バソプレシンの放出は、圧受容器を通してのMnPOからの浸透圧感知入力によって制御され、また、食前（prandial）、高体温、概日パターンでバソプレシン放出が刺激されるという予測的制御も存在する(11)。バソプレシンの分泌は、24時から2時の間に増加し、16時から20時の間にピークを迎え、日中に徐々に減少するという概日パターンがある(12)。バソプレシン放出の増加によるこの概日性の夜中の増加は、概日リズムを制御することが知られている視交叉上核による大細胞性神経分泌ニューロンのシナプス興奮の増強が一因である(11)。 ADIでは、バソプレシン分泌の浸透圧調節が最も影響を受け、その他の影響は損傷の部位と程度によって異なるが、圧受容器反応は、ある研究で示されたように、損傷が限定的な多くの患者で維持されることが知られている(13)。水の再吸収は水チャネルであるアクアポリン-2（AQP2）の調節によって制御されている。 AVPは短期的にはAQP2を持つ小胞を細胞内の頂膜に移動させ、AQP2の輸送を制御しています。また，AVPが十分な濃度になると，長期的にはAQP2遺伝子の転写を制御し，集合管内のAQP2タンパク質の量を増加させる(14)． ADIでは、急性の浸透圧反応が慢性の反応よりも影響を受けている可能性が高いと推測される。したがって、アクアポリンの相対的な存在量はあるが、頂膜への急性の輸送は影響を受ける。

メカニズムの詳細については、図2を参照のこと。ヒトにおける体液バランス調節の模式図。 (A）脳内におけるバソプレシン分泌の制御と調節。 (A）末梢信号（口腔咽頭、腸管浸透圧センサー、血液浸透圧）は、現在の水和状態に関する情報をリアルタイムで符号化し（1）、中枢で統合される（2）。脱水状態になると、SFOに刺激信号が送られ、SFOは階層的にOVLTとMnPOに信号を送る(3)。 MnPOは「中央検出器」として視床下部核に刺激信号を送り、バソプレシンの放出を増加させ（4）、またSFO、OVLTを介して渇き信号の増加を送る（5、図中の青い回路）。逆に、末梢センサーからの水分補給信号が十分な状態では、これらの領域の抑制とMnPOからの負のフィードバックが起こり、口渇の抑制とバソプレシンの分泌・放出が低下する（赤の回路6）。 SFOとOVLTから帯状皮質と島皮質へとつながる口渇に関する神経回路は、口渇を意識的に認識することになる(7)。アドイプシックDIでは、浸透圧刺激に関連した神経回路が細胞障害により欠如しており、バソプレシンの刺激放出、抑制と喉の渇きの意識的知覚の両方が障害される。 (B）バソプレシンの腎集合管への作用機序。 (B）血液循環中のバソプレシンは、腎臓の遠位尿細管の主細胞の内腔表面にあるバソプレシン受容体2に結合する（1）。急性期には、AC（アデニル酸シクラーゼ）を介してATPからcAMPを合成することにより、プロテインキナーゼAを形成し（2）、アクアポリンの貯蔵小胞から頂膜および血液内腔表面への移動を促進する（3）。その結果、水分が細胞内に輸送され（4）、その後、循環系に吸収される（5）。慢性期には、アクアポリン遺伝子のcAMPによる転写制御（6）により、アクアポリン水チャネルが主細胞で増加することが確認されている（7）。 adipsic DIでは、浸透圧感覚に関連するバソプレシン分泌が影響を受けるため、慢性期よりも急性期の反応が影響を受けると考えられる。

文献検索

1980年から2018年にADIのケースレポートまたはケースシリーズとして報告された症例を対象にPubmed, Scopus, Embaseなどの系統的文献検索を実施した。検索語は以下のものを用いた。 Adipsia，Adipsic disorder，Adipsic DIとし，検索対象は英語，Humansに限定した。また、各ケースレポート/ケースシリーズを読む際に特定された他の文献も検索した。その結果、25の文献（10, 13, 15-39）が見つかり、合計45症例が報告されていた。表1にすべての症例報告をまとめた。文献で報告されている内転型糖尿病患者の人口統計学、病因、臨床像、管理、予後。

ADIの原因

文献に記載されているADI症例の40%(17/46)は、前交通動脈(ACOM)瘤破裂および前頭頭蓋切除アプローチによる術後クリッピングに続発したものであった。 1例では頭蓋咽頭腫とACOM動脈瘤の二重病理が報告されている(15)。 OVLTの動脈供給は4つの供給源から来るとされている(40)。 (1)前交通動脈から分岐する上側中央部、(2)前交通動脈下の各前大脳動脈から分岐する2本の外側、(4)視交叉下から上行する下側中央部である。この器官の毛細血管は血液脳関門の外側にあるため、浸透圧の変化を容易に感知することができる(41)。手術技術の向上とクリッピングの代わりにコイリングを使用することで、これらの合併症が減少する可能性があることに留意する必要がある。前方循環の動脈瘤が破裂した患者のうち、臨床状態が良好でコイリングに適した患者については、メタアナリシスによるデータから、コイリングがより良い転帰をもたらすことが示されています(42)。 ACAの両端をクリップして視床下部への血液供給を中断するクリッピング術と比較すると、動脈瘤にコイルを挿入する方法は、ほとんどの症例で視床下部への供給路を温存できる。これらの症例では、しばしば経前頭葉切除が行われ、いくつかの症例では術後の回復が報告されている。また、出血後に同様の症状を呈した海綿状血管腫の症例も報告されている(26)。

ハマルトーマ、松果体腫瘍、胚細胞腫瘍を含む視床下部腫瘍はADIを呈することがある(26, 29, 30)。視床下部への転移を伴う肝細胞がんの症例が報告されており、その結果、ADIが生じた（31）。これらの症例はいずれも侵攻性の腫瘍で、多発性経前頭葉切除術および術中の頭蓋内出血を伴うものであった。また、頭部外傷とトルエン暴露との関連で各1例報告されている(13)。

突然の急性多尿と高ナトリウム血症を呈した4例が報告されている。これらの症例は視床下部に構造的な異常はなく、詳細な検査によりOVLT器官に対する抗体が検出された。 1362>

先天性あるいは幼児期に脳梁の発達に問題がある症例でも、ADIを呈した症例が報告されている(34-38)。 1362>

ADIの臨床症状

ほとんどの症例で、AVMのクリッピング手術後または開頭手術後の1週間は多尿である。生化学的所見は、不適切に希釈された大量の尿の存在下で、血清浸透圧の上昇を伴う高ナトリウム血症である。口渇感を口渇尺で評価すると、これらのADI患者は高ナトリウム血症にもかかわらず、口渇が少ないかほとんど感じないことを報告する。興味深いことに、これらの患者は低血圧に対して正常な反応を示し、圧受容器機構は無傷である(13)。

我々の患者は、初期DI、SIADH、そして永久DIの3相性段階を経た。この三相性反応と呼ばれるパターンは、下垂体や頭蓋咽頭腫の手術後に報告されている。三相性反応の病態生理は、初期の視床下部機能障害（多尿と高ナトリウム血症を特徴とする）、その後の下垂体後葉の貯蔵小胞からの前成バソプレシンの放出（いかなる刺激にも関係しない）（SIADHを特徴とする）、最後にバソプレシン貯蔵量の枯渇（永久DI）により説明できると考えられている(43). 我々の患者では、第3期において、バソプレシンの絶対的枯渇ではなく、SIADHが解消した後にバソプレシンの放出における浸透圧への反応の欠損が顕在化したと考えられる。

ADIに伴う合併症

体温調節障害について述べた事例報告はほとんどない。

一貫して報告されていないが、高ナトリウム血症の他の重要な合併症として深部静脈血栓症があり、そのため急性疾患や固定化中に低分子量ヘパリンが適応となる場合がある(18)。低血圧に対するAVP反応を評価した1つのケースシリーズ(13)では、頭蓋咽頭腫の患者もバロ制御AVP反応の喪失を認めた。これらの患者は汎下垂体機能低下の証拠を有しており、腫瘍に対する手術により、AVP分泌の最終的な共通経路である下垂体後葉を含む下垂体に、より広範な損傷が残されたことを示唆している

ADIの管理アプローチ

これらの事例の管理については、これまで述べてきた（15、18）。水分バランスおよび管理の原則に関する患者および家族の教育は極めて重要である。水分摂取量は1日1.5～2Lに固定し、その後デスモプレシンの漸増を行うことができる。毎日の体重の記録は、脱水や水分過多を検出するのに有効である。血漿ナトリウム濃度を毎週測定し、変動を監視することが推奨される。厳密なモニタリングにもかかわらず、生理的な浸透圧調節を模倣した血漿ナトリウム濃度の24時間制御を再現することは困難である。 1362>

AVPの合成アナログであるDesmopressinは、1972年にDIの治療薬として初めて導入された(44)。ほとんどの患者は、低用量のデスモプレシンを1日2回投与することで良好な経過をたどっている。経鼻製剤の吸収は、特に認知機能に問題のある小児や成人では、溶液を一貫して吸い込むことができないため、非常にばらつきがある（46, 47）。経口製剤は、投与量を増やすと作用時間が長くなるが、ピーク効果がないため、良い選択肢である(48-50)。我々は、この製剤を50-100mcgの様々な用量で試したが、この製剤では効果に大きな日間変動が見られた。舌下デスモプレシン（ミニリンメルト）は2005年から販売されています。薬理学的研究により、舌下投与は経口投与に比べ、バイオアベイラビリティが約60％高いことが実証されている（49、50）。デスモプレシンの舌下投与は、60mcgの錠剤をカットすることにより、65～90mcgの用量に調整することが可能であり、より洗練された投与が可能となった。このような分割錠の同様の薬物動態プロファイルが報告されている（51）。食事の同時摂取は、吸収の速度と範囲を40％減少させることが知られているので、デスモプレシン舌下錠の投与前後1時間以内の食事摂取は避けることが最善である。最近、定量のデスモプレシン皮下投与による毎日のナトリウムモニタリングを伴う詳細な輸液プロトコルが報告されており（28）、日々のモニタリングの難しさが示されている。また、最近の症例報告（27）では、デスモプレシン舌下錠を1日60および120mcgの用量でADIに使用した例が報告されている。舌下デスモプレシンの使用は、他の製剤で最適な効果が得られない場合の有用な代替手段となり得る。これらの患者は、毎日の体重、尿量、水分摂取量を24時間体制で厳密に監視する必要がある。これらの患者は、認知や記憶の障害を持つ傾向があるため、通常、必要な量の水分を摂取しているかどうかを確認するために、介護者が水分摂取を監視する必要がある。神経サルコイドーシスの 1 例は Infliximab 治療で寛解した(39)．このような観察から、喉の渇きを調節するオスモレセプターとその遠心路は、AVP産生を調節するものよりも神経可塑性を示すことが示唆される(26)。

まとめ

ADIは、喉頭センターの機能喪失を引き起こす、視床下部障害の非常にまれな合併症である。喉の渇き中枢からの階層的な制御により、喉の渇きがないことは、バソプレシン調節の喪失と多尿も伴う。 ADIに罹患している被験者は、低用量のデスモプレシンと体液バランスで繊細に管理する必要があります。

データの利用

本研究で作成したすべてのデータセットは、原稿/補足ファイルに含まれている。

倫理声明

この論文に含まれる特定可能な画像やデータの公開について、本人から書面によるインフォームドコンセントを得た。

Consent to Participate

この原稿の執筆と公開について、患者の近親者から書面による許可を得た。

Author Contributions

RDは患者の水分バランスを管理した第一内分泌学者で、アイデアを構想し原稿を書いて文献調査を行い、データを取得して執筆、最終原稿を確認した。 HC、AC、JHは本患者の管理に携わったレジデントで、最終原稿の査読を行った。 HTは本患者の集中治療期を担当した麻酔科医であり、アイデアを考案し、最終原稿の批評を行った。 KCはこの患者を担当した主なリハビリテーション専門医であり、構想を練り、最終原稿の批評を行った。また、BBは、このアイデアをコンセプト化し、最終的な原稿を批判的に評価した。

利益相反声明

著者らは、本研究が利益相反の可能性と解釈される商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。

謝辞

この原稿を書いて公開させていただいた患者とその両親に感謝します

1.Eisenberg Y, Frohman LA.の論文。 Adipsic diabetes insipidus: a review. Endocr Pract. (2016) 22:76-83. doi: 10.4158/EP15940.RA