RESEARCH DESIGN AND METHODS

患者と手順

25歳以降に糖尿病の診断を受けた30歳から80歳までの2型糖尿病の患者400例を対象としました。 ケトアシドーシスを発症したことがなく、血糖降下療法が以前は経口剤であったが、現在はインスリンまたはインスリンとメトホルミンとの併用療法のみである。 妊婦および妊娠を希望する女性，Cockroft-Gault推定クレアチニンクリアランスが<50 ml/min (17) または血漿コリンエステラーゼが低い患者（基準値，≥3.5 units/l） (18), および鬱血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス III/IV） またはその他の重篤な内科的・精神科的疾患を持つ患者から除外した。 参加した3病院の医療倫理委員会は、試験プロトコルを承認した。 本試験は，1996年7月17日付のNote for Guidance on Good Clinical Practice（CPMP/ICH/135/95）およびヘルシンキ宣言（1989年香港改訂版）に従って実施された。

試験デザイン

HOME試験は3つの非大学病院（ホーゲフェン，メペル，コーボーデン）の外来クリニックで実施された。 試験デザインは3つのフェーズで構成されていた（図1）。 12週間の無作為化前の段階では、集中的なグルコースモニタリングとインスリン調整による血糖コントロールの最適化を目指した（目標血糖値は空腹時で4〜7mmol/l、食後で4〜10mmol/lであった）。 2週間ごとに自宅で血糖値を測定した（朝食、昼食、夕食の直前と90分後、就寝時）。 患者は、これらの値を糖尿病ケア専門の看護師に電話で報告し、必要に応じてインスリン投与量を調整したり、別のインスリン混合物や注射スケジュールを試したりするようアドバイスを受けた。 すべての患者は、1日4回のインスリン治療（3食の前にアクトラピッド、夜間にインスラタール：ノボノルディスク社、オランダ、アルフェン・ア・ド・リン）または1日2回（朝食と夕食前にアクトラピッド（10-50％）とインスラタール（90-50％）の混合物）の治療を受けていた。 ミックスタード製剤、ノボノルディスク社製）。 目標血糖値を達成し、低血糖を予防するために、臨床上の優れた実践に従って、個別に滴定が行われた。 糖尿病看護の専門家である看護師は，必要に応じてインスリン投与量を調整したり，別のインスリン混合物（例：ミクスタード30/70の代わりにミクスタード50/50）や注射スケジュール（例：1日2回の代わりに4回）を試すよう助言した。 インスリン投与量の調整は、1回の注射で≦4単位ずつ変化させる「スモールステップ」で行われた。 血糖コントロールの目標値への到達が困難な場合、治験看護師は治験責任医師に相談し、インスリン療法の最適化について助言を受けた。 この集中的な血糖値モニタリングとインスリン調整法は、試験期間中、継続された。

16週間の短期活性治療期が開始されると、すべての被験者はインスリン療法に加えてプラセボまたはメトホルミンを投与されるように二重盲検法で無作為に割り付けられました。 全例に試験参加順の番号が振られ，同じ番号の試験薬が投与された。 メトホルミンとプラセボの箱と錠剤は同じような外観であった。 各被験者は、忍容性があれば、1日1錠から最終的に3錠まで順次増量した。 1錠目は就寝時、2錠目は朝食時、3錠目は夕食時に服用された。 メトホルミン錠の用量は850mgで、メトホルミン投与群の実際の平均用量は試験中2,163mgであった。 短期活性治療期の開始時と終了時に、空腹時採血、身体検査、完全な病歴聴取が行われた。 血圧、尿中アルブミン／クレアチニン比、血漿LDLコレステロール濃度の目標値は、それぞれ＜9333＞180／110mmHg、＜9333＞100mg／mmol、＜9333＞7.0mmol／lとした。これは血圧およびコレステロールの低下治療が（ほぼ）ない状態で、これらの変数に対するメトホルミンの効果を検討したいからであった。 試験プロトコルの作成時および試験の初年度（1996～1997年）にオランダのガイドラインに従って許容できると考えられた、あまり厳しくない血圧とコレステロールの目標値は、今日では許容できないと考えられる（19,20）。 ただし，この段階では，血圧，尿中アルブミン／クレアチニン比，血漿LDLコレステロール値の厳格なコントロールを目指した（目標値＜9333＞150／90mmHg，女性＜9333＞3.5mg／mmol，男性＜9333＞2.6mmol／l，それぞれ）

高脂血症の特定薬剤はシンバスタチン，アシピモックスを使用した。 高血圧の治療に使用された薬剤は、エナラプリル、カリウロサルタン、ヒドロクロチアジド、レルカニジピンであった。 両群とも、目標値に達するように、指定された「アドオンプロトコル」に従って、これらの薬剤で比較的に治療された。 これらの併用薬の使用については、治療群間で有意差は認められなかった。

身体検査

すべての検査は同じ治験責任医師が実施した。 血圧、体重、身長、ウエスト・ヒップ周囲径を測定し、BMI（kg/m2）、ウエスト・ヒップ比（無次元）を算出した。 患者さんの体重は下着を着て計測した。 初回の血圧測定は、患者さんが10分以上座った後に両腕で行った。 その後の測定は、収縮期血圧が最も高かった側で行った。 水銀血圧計（Speidel-Keller、miniatur 300）を使用し、被験者の腕の大きさに応じて複数のカフを用いた。

検査室調査

3病院の検査室は、すべての検査変数について同じ基準値で標準分析方法を用いた。 血糖値はHoogeveenとMeppelでは自動グルコース酸化酵素法（Hitachi 917; Roche, Basel）を用いて測定された。 GHb（正常値4.0-6.0%）は，Hoogefeenでは高速液体クロマトグラフィーで，Meppelでは免疫比濁法（Unimate; Roche）で測定された． Passing and Bablok (21,22) による測定法の比較では、これらの測定法の間に有意な乖離は認められなかった。 また、GHb値に対するランダム化ブロックテストでも、検査室間の有意差は認められなかった。 空腹時の脂質とリポ蛋白の濃度は標準的な方法で評価された。 血漿LDLコレステロールは、トリグリセリドが<4.5mmol/lの場合、Friedewald式を用いて算出された(23)。 Coevorden病院では、上記のすべての実験室測定にドライケミストリーを使用した（Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY）。

統計解析

検出力分析により，4年間の追跡調査後に微小血管イベントと大血管イベントの発生率に8%ポイントの差を示すには，390人の患者を無作為化する必要があると示された（αが0.05，βが0.25の片側検定；心血管イベントの予想累積発生率はプラセボ群20 vs. メトフォルミン群12%）。 ただし、この中間解析では、主要評価項目はGHbとインスリンの1日投与量である。 副次的評価項目は、BMI、体重、血漿コレステロール、血漿トリグリセリド、血圧である。 また、脱落した患者のアウトカム変数がベースラインとフォローアップの間で変化しないと仮定し、intent-to-treat分析を行った。 HOME-trialは進行中であるため、治療コードは治験責任医師には開示されず、統計担当者のみが入手可能であり、統計担当者は平均値とSDを含むグループ化されたデータのみを治験責任医師に提供した。 計画されたプロトコールに従って、定量的エンドポイント（血糖値、GHb、インスリン要求量、体重、血圧、血漿脂質）に対するメトホルミンの効果の有意性は、ANCOVA（24）によりベースライン値を調整した最終値を解析することにより評価されることとなった。 2つの治療群間の低血糖イベントの回数を比較するためにχ2検定を用いた。 データは平均値（SD）または平均値（95％CI）で表した。 インスリン投与量については、中央値、25％および75％を示した。 検定はすべて両側で行い、P < 0.05の差を統計的に有意であるとした。 年齢を共変量とし，その一次交互作用をすべてのアウトカム変数とした補助的な重回帰分析を実施した． 二重のデータ入力と統計解析は、Windowsシステム上のSASパッケージ6.08で行った

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