Mechanism

ケトン体生成のプロセスは、脂肪アシルCoA分子で開始する。 これらの分子は、ホルモン感受性リパーゼを介した長鎖脂肪酸の脂肪分解から生じる。 トリグリセロールやアミノ酸もアセチルCoAの供給源となりうるが、これらの供給源は通常、全体の10％未満に過ぎない。 ホルモン感受性リパーゼ（HSL）の調節は、インスリンとグルコース濃度の増加による負のフィードバックによって行われます。 グルカゴンおよびβ-アドレナリン系カテコールアミンからの正のフィードバックは、より多くの脂肪アシルCoA分子を供給するためにHSL活性を増大させる。 HSLの制御はプロテインキナーゼA（PKA）によるリン酸化を介して行われる。 PKAは、ホルモンの影響を受ける細胞表面受容体の直接下流にあるサイクリックAMP（cAMP）により活性化される。 脂肪酸は細胞膜を通過し、血液中を循環する。 骨格筋、心筋、肝臓など体の特定の組織は脂肪酸をエネルギー源として利用することができますが、脳は脂肪酸をエネルギーとして利用できず、脂肪蓄積からのエネルギー輸送手段としてケトン体を利用しなければならないことと対照的です

血中の脂肪酸はインスリンが少なく、脂肪酸の濃度が高いとケトン体に変換されるのですが、このとき脂肪酸の濃度が高いとケトン体への変換は行われません。 脂肪アシルCoAはカルニチンシャトルシステムによって肝臓のミトコンドリアに輸送される。 このシステムには、脂肪アシルCoA分子をミトコンドリア膜を越えて移動させるために、2つの膜貫通タンパク質が関与している。 最初のタンパク質はカルニチンパルミチルトランスフェラーゼI（CPT I）で、ミトコンドリア膜の細胞質側にあるこのタンパク質は、外膜を越えて脂肪アシルCoAを移動させる。 その際、脂肪アシルCoA分子にカルニチン分子が結合し、アシルカルニチンとなる。 アシルカルニチンは、カルニチン/アシルカルニチン トランスロカーゼと呼ばれる輸送タンパク質によって、ミトコンドリアマトリックス内を運ばれる。 ミトコンドリア内膜では、アシルカルニチン分子はCPT2によってアシルCoAとカルニチンに戻される。

肝臓でのケトン合成は、2つのアセチルCoA分子からアセト酢酸とβ-ヒドロキシブチレートを生成する。 この過程は、カルニチンシャトルによって脂肪アシルCoA分子をミトコンドリア内膜に輸送した後、肝臓のミトコンドリアで始まる。 脂肪アシルCoA分子はβ酸化を受け、アセチルCoA分子になる。 アセチルCoA分子は、アセチルCoAカルボキシラーゼによりマロニルCoAに変換されるか、3-ケトチオラーゼによりアセトアセチルCoAに変換される。 マロニルCoAは肝臓のCPT-1に対するネガティブフィードバックとして機能する。 アセトアセチルCoAは、さらにHMG CoA合成酵素によって3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA（HMG CoA）に変換される。 HMG CoA合成酵素は、ケトン体合成の律速段階であるため、このプロセスに不可欠である。 HMG CoA合成酵素の調節は、グルカゴンによってプラスに、インスリンによってマイナスに影響される。 HMG CoAは、最終的にHMG CoAリアーゼによってアセト酢酸に変換される。 この時点で、アセト酢酸は3HBデヒドロゲナーゼによって3-B-ヒドロキシブチレート（3HB）に変換される可能性がある。 アセト酢酸と3HBは有機酸であり、細胞膜を通過して血液や他の臓器に自由に拡散する。

離れた臓器のミトコンドリアに到達すると、ケトン体はエネルギーとして利用されるようになる。 まず、アセト酢酸をアセトアセチルCoAに変換する酵素が関与する。 この変換を担う酵素はスクシニルCoA-オキソ酸転移酵素（SCOT）と呼ばれ、ケトン体がエネルギーとして利用されるための律速段階となる。 高濃度のアセト酢酸はSCOTに負にフィードバックし、ケトン体変換を減少させる。 最後に、アセトアセチルCoAはメチルアセトアセチルCoAチオラーゼによってアセチルCoAに変換される。

アセチルCoAはクエン酸に変わり、クエン酸サイクルを撹拌してFADH2とNADHを生成するか、オキサロ酢酸に変換されてグルコネーゼで利用される。