神経内分泌腫瘍（NET）は、発生部位と組織学的特徴によって分類される幅広い腫瘍群である。 Surveillance, Epidemiology and End Results（SEER）データベースの解析により、米国におけるNETの発生率は2004年に5.25/10万人と推定された；これらの腫瘍がしばしば未報告または未診断であることを考えると、これはおそらく過小評価であっただろう。 気管支カルチノイドは全NETの25％～30％を占め、胃腸膵臓（GEP）NETは65％～70％を占める。 消化管内では、小腸（虫垂を含む）、胃、および直腸に最も多く発生し、まれに胸腺および他の部位も侵されることがある。
蓄積された証拠は、膵臓NETは生物学的および臨床的に他のNETと異なるため、後者と一緒にまとめてはならないことを示唆している。 また，「カルチノイド」という用語は，他のNETには使用されているが，膵NETの説明には使用すべきではない。 腫瘍の分化度に基づき、2010年の世界保健機構の分類では、NETは高分化型腫瘍（低悪性度または中悪性度）と低分化型腫瘍（高悪性度）に分類されている。 この分類の最も臨床的に適切なカットオフ値についてはかなりの議論が続いているが、有糸分裂指数が10高出力視野（HPF）あたり<2個、Ki-67指数が<3%のGEP NETは低悪性度とみなされ、有糸分裂指数が10HPFあたり2～20個、Ki-67指数が3～20%のNETは中悪性度とみなされている。 肺と胸腺のカルチノイドは、分裂指数が<2/HPFで壊死がない典型的なものと、分裂指数が2～10/HPFで壊死巣が認められる非典型的なものとに分けられる。 分裂指数および/またはKi-67指数がより高いNETは、高グレードまたは低分化型に分類される。 NETは、古典的なカルチノイド症候群（間欠的な顔面紅潮、下痢）のような症状を引き起こすホルモンを産生する機能性であったり、膵NETの場合は、インスリン、グルカゴン、ガストリンまたはその他のペプチドの過剰に起因する症状であったりする。 また、NETは無症状または非機能性である場合もあります。 したがって、NETの管理は、機能性腫瘍の場合は症状の緩和、すべての患者の場合は腫瘍学的進行の抑制に焦点を当てた二本立てとなる。
外科的（または実行可能な場合は内視鏡）切除は、ほとんどの局所性NETに選択される治療法である。 腸カルチノイドの場合、腸の外科的切除、局所リンパ節切除、および追加の病変を探すために腸全体の慎重な検査が推奨される。 盲腸や直腸カルチノイドをそれぞれ単純盲腸や内視鏡で切除した場合、リンパ管侵襲や異型の組織学的特徴など予後不良の特徴がある場合、および/または2cm以上の腫瘍の場合は追加手術が勧められる。 寡小転移病変を有する患者では、目に見える病変をすべて切除することが生存期間の延長につながるが、大多数で病変は再発し、典型的には5年以内に再発する。 予後の改善が、手術に適した予後良好な患者の選択によるものか、切除によるデバルキング効果によるものかは、プロスペクティブな対照試験なしには確認できない。 治療にあたる医師は、小腸NETのその他の潜在的な局所合併症にも注意しなければならない。例えば、大きな原発巣による腸閉塞、腸間膜の牽引、局所リンパ節腫脹による血管障害による虚血などがあり、これらは手術を必要とする場合がある。 また、カルチノイド心疾患は十分に認識されていない合併症であり、心臓症状を有するカルチノイド症候群患者や外科的処置を受ける患者では考慮すべきである。
ホルモン産生に続発する症状を有するすべての患者は、診断時にソマトスタチン類似薬の投与を開始する必要がある。 SEER-Medicareデータベースのデータを活用した最近の解析では、カルチノイド症候群の患者は、特に高齢の患者では、病気の経過の初期に治療が不十分である可能性があることが示唆されている。 さらに、治療が不十分であることは、生存率の低下と関連しているようである。 利用可能なソマトスタチンアナログ（ランレオチド、オクトレオチド、パシレオチド）のうち、オクトレオチド（月1回筋肉内投与する長時間作用型製剤、または突発的症状用の短時間作用型製剤がある）のみが、NETに伴うホルモン症状のコントロール用として現在米国食品医薬品局（FDA）に承認されている。 患者は、オクトレオチドLARに加えて、特にLAR注入後10～14日間、治療レベルを待つ間、突破的症状に対して通常100～250 μg 最大1日3回、短時間作用型のオクトレオチドが必要となる場合があります。 症状が進行している患者またはコントロール不良の患者では、必要に応じてソマトスタチンアナログの投与量を増やすことができる。ラジオ波焼灼術、ラジオ塞栓術、化学塞栓術、まれに外科的デバルキングなどの肝臓指向の治療も、必要に応じて検討することができる
Octreotide LARなどのIMソマトスタチンアナログを受ける患者では、正しい技術を確保するために注意を払う必要がある。 私たちのグループが実施した研究では、最大50%の注射が不適切に行われた可能性があり、CTスキャンで検出される皮下沈着物が形成された。 また、ソマトスタチンアナログ投与中に下痢が続くことがあるが、これはカルチノイド症候群以外の要因-例えば、過去の腸切除、過去の手術による自律神経障害、オクトレオチドによる膵外分泌不全（パンクレリパーゼカプセルなどの膵酵素サプリで管理可能）などが原因である可能性を念頭に置いておく必要がある。 切除不能な転移性肺がん、消化器がん、膵臓カルチノイド腫瘍の腫瘍制御に対する全身療法は、大きく異なります。 したがって、原発不明NET患者（SEERデータベース研究による全NET患者の最大13％）においては、腫瘍組織学、画像検査、内視鏡検査（特に、患者が原発性膵NETであるかどうかを確認する）を指針として新生物の起源を特定する試みを行うべきで、治療方針の決定に役立てることができる。 腫瘍学的制御のための治療開始の最適な時期（診断時か進行時か）については、議論があるところである。 このような決定は、潜在的なリスクとベネフィットの分析に基づいて行われます。 私たちの診療所では、体積が小さく緩やかな病変の患者を定期的にスキャンして注意深く観察し、進行した時点で治療を開始する傾向がある。 腫瘍量が多く、臨床経過がより侵襲的で、進行に伴い症状や臓器機能障害を発症する危険性のある患者には、直ちに治療を行う。
GEP NETs
小腸カルチノイド患者において、主要評価項目である進行までの期間（14.3カ月 vs 6カ月；P = 0.000072）に関して、オクトレオチドLARがプラセボに対して有益であった第3相PROMID試験に基づいて、ソマトスタチンアナログの役割は疾患管理に対して十分に確立されている。 最近終了したCLARINET試験は、ソマトスタチンアナログの使用をより広いGEP NET群に拡大し、この患者集団においてプラセボと比較してランレオチドの無増悪生存期間（PFS）の有益性を示した（未到達 vs 18ヶ月、P = 0.002）。 Lanreotide（月1回深部皮下注射）は、これらの結果に基づいて、現在、この適応症のFDA承認を待っている。深部皮下注射で投与されるため、Octreotide LAR IM注射が困難な患者の選択肢となる可能性を持っている。 インターフェロンは、カルチノイド患者に対するソマトスタチンアナログの失敗後の救済療法の選択肢となりうるが、その副作用プロファイルを考慮すると、その使用は限定的である。 進行性の機能性カルチノイド腫瘍患者をオクトレオチドLARと哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）阻害剤エベロリムスの併用または非併用に無作為化した第III相RADIANT-2試験では、エベロリムスの追加によりPFS中央値が5.1カ月改善することが実証された。 しかし、この改善は、事前に定義された統計的有意差の閾値を満たさなかった。したがって、エベロリムスは、現在、機能性カルチノイド腫瘍の治療薬としてFDAの承認を受けていない。 同じ研究のデータでは、オクトレオチドにエベロリムスを追加することで、ホルモン分泌が有意に減少することも示された。 募集を終了したRADIANT-4試験（NCT01524783）の結果は、腸および肺由来の非膵臓NETにおけるエベロリムスの役割に言及する一助となることでしょう。 膵臓NETはより侵攻性の高い臨床経過をたどりますが、最近の進歩により、この疾患の自然史を変える重要な治療オプションが追加されています。 膵NET患者を対象とした大規模なプラセボ対照第III相試験では，エベロリムス（11カ月 vs 4.6カ月，P < .001）およびマルチチロシンキナーゼ血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤スニチニブ（11.4カ月 vs 5.5カ月，P < .001）といった標的薬によりPFSが改善したことが示されている。 レトロスペクティブおよび小規模のプロスペクティブ・ランダマイズ研究では、膵NETは細胞毒性化学療法にも反応することが示唆されている。MDアンダーソンがんセンターのシリーズでは、フルオロウラシル、ドキソルビシンおよびストレプトゾシンで最大39％の反応率が示されている。 小規模のシリーズでは、多剤併用によるテモゾロミドの活性が示唆されている；しかし、テモゾロミドは単剤で前向きに評価されたことはない。 現在、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）2211試験（temozolomide vs temozolomide and capecitabine; NCT01824875）において、その役割が検討されている。 例えば、高ボリューム病変や境界切除可能な膵NETの患者さんには、デバルク化のための先行化学療法を行い、その他の患者さんには、併存疾患や薬剤の副作用プロファイルに応じて、ソマトスタチンアナログや標的薬剤のいずれかを投与しています。 スニチニブは抗VEGF活性を反映して高血圧を伴うが、エベロリムスは高血糖を引き起こすことがある。したがって、コントロールされていない糖尿病の患者にはスニチニブを開始し、高血圧の患者にはエベロリムスの治療がより適していると思われる。
気管支および胸腺カルチノイド
GEP NETとは対照的に、進行した気管支および胸腺カルチノイドの治療を指示するガイドラインは存在しない。 化学放射線療法は、局所進行、切除不能症例における可能性として示唆されている。 しかしながら、胸腺カルチノイドのレトロスペクティブなSEERデータベース解析では、放射線はいかなる生存利益も示さなかった。 実際、全生存率は放射線を受けた患者で有意に悪かった。 これは、より進行した病変や不完全切除の患者ほど放射線を受ける可能性が高いという選択バイアスに起因しているのかもしれない。 進行性転移病変を有する患者は、ソマトスタチンアナログ、白金製剤やテモゾロミドなどの化学療法剤、またはエベロリムスやベバシズマブなどの標的薬によって、小規模ケースシリーズや臨床試験が行われている；しかしながら、これらの薬剤はどれもランダム化試験で検証されていない。 現在進行中のLUNA試験（NCT01563354）では、肺および胸腺NETにおいてパシレオチドLAR、エベロリムス、またはその併用を比較している。
その他の治療オプション
経動脈塞栓術、経動脈化学塞栓術、経動脈放射線塞栓術などの経動脈アプローチは、びまん性の切除不能肝優勢疾患患者の症状および疾患の制御に有用であると考えられる選択肢である。 しかし、これらの治療法を評価する無作為化試験は不足している。 ペプチド受容体放射化療法（PRRT）は、NET細胞にソマトスタチン受容体が多く存在することに基づく実験的治療法で、単一群試験で有益性が示されている。 NETTER-1（進行性中腸NET患者におけるルテチウム177ベースのPRRT vs 高用量オクトレオチド；NCT01578239）およびCASTOR（ソマトスタチンアナログに抵抗性の非膵臓GI NETにおけるPRRT vs インターフェロン；NCT01860742）などのランダム化試験により、このアプローチの有効性および安全性に関する詳細情報が得られると思われます。
結論
NETの管理には、腫瘍の分化度とグレードを決定する適切な病理学的レビューと、その後の治癒的切除の評価が必要である。 進行した切除不能なNET患者では，いくつかの治療選択肢がある。これらのうちどれを考慮すべきかは，腫瘍の発生部位による。 進行した機能性腫瘍を有するすべての患者において、ソマトスタチンアナログを検討する。 最近のデータでは、ソマトスタチンアナログがGEP NETの腫瘍学的進行を遅らせることが示唆されている。 エベロリムスとスニチニブはともに、進行した膵NET患者に対して強固な利益を示している。 膵NETにおける細胞毒性化学療法は、病変が大きく、症状があり、進行している患者にのみ行うべきである。 膵臓以外のNETにおけるエベロリムスの役割は、RADIANT-4試験で評価されています。 Dr. Yaoは、ノバルティスおよびイプセンのコンサルタントを務めており、ノバルティスから研究支援を受けています。 Dasari博士は、本論文で言及した製品の製造者やサービスの提供者と、重大な金銭的利害関係やその他の関係を有していない。
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