はじめに
ヘリコバクター・ピロリはヒトに最も多く存在する病原体のひとつで、人口の50％以上が感染しています1、2。
H.ピロリ菌の感染は胃粘膜の慢性炎症を引き起こし、十二指腸または胃潰瘍（感染者の1〜10％）、胃がん（0.3-6
ピロリ菌の除菌療法は、当初、プロトンポンプ阻害剤（PPI）とクラリスロマイシン、アモキシシリン、メトロニダゾールの3種類の抗生物質のうち2種類を加えた3剤併用療法が選択されました。 しかし、近年、耐性菌の増加により、多くの国でその有効性は許容できないレベルまで低下しています。7-10
ピロリ感染症の治療に関する第4回スペインコンセンサス会議の勧告では、有効な治療法は、約90％の患者においてピロリ感染を根絶できるはずであるとしています11。
オメプラゾール、アモキシシリン、クラリスロマイシン（OAC）の3剤併用療法は、クラリスロマイシンの局所耐性率が15％を超える場合は不適当です。12 スペインでは、クラリスロマイシンの平均耐性率が18.3％、メトロニダゾールが40.8%、両方が10.1％と発表されており13、さらに最近の研究では、クラリスロマイシンへの耐性率が子どもで33%であると報告されています14。
H.pylori感染症の除菌率の低下により、新しい治療戦略が開発されています15。-17
スペインでは、現在推奨されている第一選択治療は、ビスマス以外の4剤併用療法（PPI、クラリスロマイシン、アモキシシリン、メトロニダゾール）である11
第4回スペインコンセンサス会議での推奨は、H. pyloriの治療についてである15
。 ピロリ感染症の治療に関するIVスペイン・コンセンサス会議の勧告では、クラリスロマイシンを含む3剤または4剤併用療法が無効となった場合、レボフロキサシンを含む4剤併用療法（PPI、アモキシシン、レボフロキサシン、ビスマス）、あるいは、ビスマスを含む4剤併用療法（PPI、ビスマス、テトラサイクリン、メトロニダゾール）が推奨されている11。
テトラサイクリンの代わりにドキシサイクリンを使用することは可能ですが、その使用経験は非常に限られており、その治療上の同等性については疑問が残ります11。
現在までに得られている科学的根拠によると、BMT-PPI療法は、初回治療として投与した場合18-23、救助療法として投与した場合24、高い除菌率を達成しています。-29 BMT-PPI療法の利点の1つは、ビスマスに対するH. pylori耐性が現在までに示されていないこと30、またこの療法はクラリスロマイシンやフルオロキノロンに対する耐性に影響されないこと31である。
本研究の目的は、日常臨床でH. pylori感染と診断された患者を対象に、エソメプラゾールと硝酸ビスマス、メトロニダゾール、テトラサイクリンを含む3in1カプセルの4剤併用療法の有効性と安全性を評価することにある。
材料および方法
2016年2月から2017年3月にかけて、日常診療の条件下でビスマスベースの4剤併用療法を受けたH. pylori感染の除菌適応が確認された連続患者において実施した前向き、介入、単施設、オープンラベル試験
試験プロトコルはHospital Universitario de la Zarzuela倫理委員会により承認されています。 全患者に研究プロトコルの詳細を説明し、患者は研究開始前に書面によるインフォームドコンセントを行った。 ヘルシンキ宣言で定められた倫理原則と優良臨床医ガイドラインに従った。
研究対象
H. pylori感染が確認され，除菌療法の適応がある18歳以上の患者さん。 H. pylori感染は、尿素呼気試験、組織学的検査、迅速ウレアーゼ試験のうち少なくとも1つの方法で確認した。
試験に使用する薬剤の禁忌・アレルギー、大臓器不全、上部消化管手術、重大な合併症（悪性腫瘍、凝固障害、肝・心・腎疾患）、妊娠・授乳中の患者さんは除外されました。
ヘリコバクター・ピロリ除菌療法
試験中に投与された除菌療法は、1カプセルに亜硝酸ビスマスカリウム140mg、メトロニダゾール125mg、テトラサイクリン塩酸塩125mgを含む医薬製剤（Pylera® Allergan, Inc, Irvine, CA）。
患者には、Pylera® 3カプセルを1日4回（朝食、昼食、午後のおやつ、夕食）10日間、エソメプラゾール40mgを1日2回（朝食と午後のおやつの30分前）10日間、プロバイオティクス1カプセル24hごと30日間投与しました。 治療中は飲酒や喫煙をせず、ピレラ®カプセルの服用と同時に乳製品を飲食せず、日光に当たらないように指導しました。
ピロリ菌感染の消失は、治療終了後少なくとも28日目に実施した尿素呼気試験で確認しました（4週間は抗生剤やPPIは禁止）。
服薬遵守度は、各診療時のカプセル数により良好または不良に分類されました。 処方された薬の80%以上を服用した患者を服薬アドヒアランス良好とし、80%未満の患者を服薬アドヒアランス不良とした。 pyloriの除菌率は、治療終了後28日以上経過した時点で尿素呼気試験または迅速ウレアーゼ試験が陰性であったことと定義されました。 ご気分はいかがですか？ という一般的な質問によって口頭で確認される有害事象の発生率によってモニターされました。 有害事象は、重症度によって、(1)軽度：患者さんがその徴候や症状を自覚しているが、容易に耐えられるもの、(2)軽度：患者さんがその徴候や症状を自覚しているが、容易に耐えられるもの、に分類された。 治療や医学的介入は必要ない。(2) 中等度：日常生活に支障をきたすほどの不便さ。 (3)重度：障害があり、仕事や日常生活ができない（生命を脅かす可能性がある）。
統計解析
統計解析はすべてMedCalc software version 17.4 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium) で行った。
研究を始める前に、成功率87.5%、95%信頼区間、精度7.5%と推定するには94人を含める必要があると決定された。
データは、数値（％）、平均（標準偏差）、平均（95％信頼区間）、中央値（95％CI）で表した。
カテゴリー変数は、必要に応じてカイ二乗またはフィッシャーの正確検定を使用して比較した。
治療意図（ITT）分析には、試験薬を受け取り、少なくとも1回は試験薬を摂取したすべての患者を対象とした。 結果が観察されなかった患者を治療失敗としました。 per-protocol（PP）解析では、試験を完了しなかった患者や重大なプロトコル違反があった患者は除外した。
単変量解析を行い、ピアソンのカイ二乗検定を用いて、H. pylori除菌が成功した患者と失敗した患者のベースライン特性を比較した。 単変量解析でp値≦0.15の失敗と関連する因子を多変量解析モデルに含めた。 多変量解析にはロジスティック回帰モデルを用いた。
p値
結果
評価対象となった150名のうち、100名が対象/除外基準を満たし、ITT解析に含まれた。 ITT解析に含まれた100名のうち，10名がPP解析から除外された。5名は追跡調査から外れ，中止の理由に関する情報が提供されなかった。3名は入院を必要としない治療耐性不良（嘔吐2名，不安1名）により試験から早々に中止され，2名は確認試験結果の不足により中止とされた。 ITT集団およびPP集団の主な人口統計学的および臨床的特徴を表1.
表1.
試験集団の人口統計学的および臨床的特徴に示す。
| Study population | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| ITT | PP | ||||
| n=100 | n=90 | ||||
| Age.Of.Pirates | n=100 | n=100 | n=100 年 | ||
| 平均値（SD） | 47.1 (15.4) | 47.9 (15.8) | |||
| 95% ci | 44.0-50.2 | 44.5-51.1 (15.4) | 44.5-50.2 (15.8) | ||
| Gender, n (%) | |||||
| Male | 40 (40.0) | 39 (43.3) | |||
| Female | 60 (60.3) 60 (60.0） | 51 （56.7） | |||
| 喫煙習慣 n （％） | |||||
| なし | 88 （88.0） | 79 （87.0） | |||
| 喫煙習慣 なし8） | |||||
| あり | 12 （12.0） | 11 （12.2） | |||
| アルコール摂取、n （％） | |||||
| なし | 93 （93.9） | ||||
| なし0） | 84 （93.3） | ||||
| 軽度 | 1 （1.0） | 1 （1.1） | |||
| 適度 | 6 （6.0） | 5 （5.5） | |||
| 8 （1.0） | 8 （1.06） | ||||
| 除菌の適応症、n（％） | |||||
| 機能性ディスペプシア | 69（69.0） | 59 （65.9） | |||
| 59（65.0） | |||||
| 59（65.0） | |||||
| 消化性潰瘍 | 10 （10.0） | 10 （11.1） | |||
| GORD 21 （21.0） | 21 （23.0） | 21 （23.1） | 22 （21.0） | ||
| PPI-BMT の適応、n（％） | |||||
| ファーストライン | 69 (76.7) | ||||
| セカンドライン | 18(18.0) | 18(18.0） | 15（16.7） | ||
| 第3ライン | 4（4.4） | ||||
| 第4ライン | 2（2.4） | 4（2.0） | 4（4.0） | 4（2.0） | 4（4.0） | 1 （1.1） |
| 5行目 | 1 （1.0） | 1 （1.1） （1.01） | |||
| 薬剤アレルギー、n（%）a | |||||
| なし | 94（94.0） | 85 （94.4） | |||
| ペニシリン | 6 （6.0） | 5 （5.0） | |||
| 8 （5.0） | |||||
| リファンピシン | 1（1.1） | ||||
95% CI: 95% confidence interval; GORD: gastro-oesophageal reflux disease; ITT: intention to treat; PP: per protocol; PPI: proton pump inhibitor; PPI-BMT: proton pump inhibitor-bismuth subcitrate, metronidazole and tetracycline; SD: standard deviation.（PRT: intention to treat） 95% CI: 95% confidence interval; GORD: gastro-oesophageal reflux disease; PPI-BMT: proton pump inhibitor-bismuth subcitrate, metronidazole and tetracycline.
患者1名がペニシリンとリファンピシンにアレルギーを有していた。
25名（25％）の患者が、主にクラリスロマイシン、アモキシシリン、PPIを含むH. pylori感染症の治療歴を有していた（表2）。
| 前治療失敗 | n (%)a |
|---|---|
| OCA | 19 (76.0 %)0） |
| OAL | 5 （20.0） |
| OMA | 1 （4.1） |
| 5 （20.0） | |
| 5 （0.10） | |
| エソカ | 1 （4.0） |
| エソマ | 1 （4.0） | 1 （4.0） |
| 10） | |
| Ocam | 7 （28.0） |
| Beca | 1（4.0） |
| 失敗の確認に用いた検査、n（％） | |
| 尿素呼気試験 | 25（86.2） |
| 迅速尿素試験 | 4（13.8） |
7名が複数の治療法を受けたため、合計の割合が100より高くなる場合があります。
BECA：ビスマス/エソメプラゾール/クラリスロマイシン/アモキシシリン、95%CI：95%信頼区間、EsoCA：エソメプラゾール/クラリスロマイシン/アモキシシリン、EsoMA：エソメプラゾール/メトロニダゾール/アモキシシリン、OAL：OAL。 omeprazole/amoxicillin/levofloxacin; OCA: omeprazole/clarithromycin/amoxicillin; OCAM: omeprazole/clarithromycin/amoxicillin/metronidazole; OMA: omeprazole/metronidazole/amoxicillin; SD: standard deviation.の略。
2名の患者について情報喪失があった。
Eradication rate
ITT集団での根絶率は88.0%（95%CI：81.6-94.4%），PP集団での感染根絶率は97.0%（95%CI：81.6-94.4%）であり，PP集団での根絶率は10%であった。8％（95％ CI：94.5-99.6％）でした。
一次治療と救援治療の別では、ITT集団の除菌率は90.0％でした。
PP集団における除菌率は、第一選択薬として治療を受けた患者では98.6%（95% CI: 93.8-99.9%）（68/69）、レスキュー療法として治療を受けた患者では95.2%（95% CI: 90.1-100.0%）（20/21) であった。 また，ITT集団（p=0.1553）およびPP集団（p=0.3543）において，一次治療として治療を受けた患者と救援治療として治療を受けた患者の間で除菌率に差はなかった。
除菌失敗の要因
一変量解析（表3）において，除菌失敗と不完全な治療には関連性があった。
Per-protocol analysisに含まれる90名の患者を含む一変量解析におけるHelicobacter pylori除菌失敗の潜在的リスクファクター。
| 変数 | Failure (%) | Univariate RR (95% CI) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Age, 年 | ||||
| 44 | 2.3 | 1.04 (0.06-17.26) | 0.9746 | |
| ≥51 | 46 | 2.2 | ||
| Gender | ||||
| Male | 39 | 0.25 (0.01-5.37) | 0.3762 | |
| 女性 | 51 | 3.9 | ||
| 無 | 79 | 2.0（0.01～5.37）。5 | 1.35 (0.06-29.89) | 0.8503 |
| 有 | 11 | 0.8503 | 0.0 | |
| 無 | 84 | 2.4 | 2.60 (0.11-60.03) | 0.0.5508 |
| あり | 6 | 0.0 | ||
| 除菌の適応症 | ||||
| なし | 69 | 2.9 | 1.59 (0.07-34.48) | 0.7668 |
| Peptic ulcer | 21 | 0.0 | ||
| Medication adherence | ||||
| Incomplete | 2 | 50.0 | 87.0 (2.89-2610.31) | 0.0101 |
| Complete | 88 | 1.1.1 | ||
| ファーストライン | 69 | 1.4 | 0.29 (0.02-4.92) | 0.4.3944 |
| レスキュー療法 | 21 | 4.8 | ||
| 無 | 2.0 3.04 | 3.03 (0.13-71.33) | 0.4904 | |
| 有 | 5 | 0.4904 | 0.0 | |
のp値
BMTE: bismuth, metronidazole, tetracycline and esomeprazole; 95% CI: 95% confidence interval; PPI: proton pump inhibitor; RR: risk ratio.の略。
単変量解析で0.15以下の有意水準を得た変数が1つしかなかったため、多変量解析は行わなかった。
安全性プロファイル
ITT解析対象100例中、81例（81%）で治療耐性を示した。 追跡期間中、18名（18％、95％信頼区間：10.5-25.5％）が少なくとも1件の治療関連有害事象を報告したが、そのほとんど（9％）は軽度と分類され、重度と分類されたものはなかった。 有害事象の平均（SD）期間は7.4（2.3）日でした。
上部消化管関連の有害事象は16名（16.0%）、中枢神経系の有害事象は3名（3.0%）、感染症は3名（3.0%）の患者さんが報告されました。 異なる有害事象を表4.
治療意図集団における治療関連有害事象にまとめました。
| TRAE1件発生患者 n（％） | 18（18.0） | |
| TRAEが2つある患者、n（%） | 3（3.0） | |
| TRAE, n (%) | ||
| 消化器障害 | 18 (16.0) | |
| 吐き気 | 6（6.0） | |
| 下痢 | 4 （4.0） | |
| 嘔吐 | 1 （1.0） | |
| 黒い便 | 1 （1.0） | |
| 1（0.0） | 4 （4.0） （1.00） | |
| 腹痛（上） | 1 （1.0） | |
| CNS障害 | 3 （3.0） | 1 （1.0） |
| 10） | ||
| アステニア | 1 （1.0） | |
| 不安 | 1 （1.0） | |
| めまい | 1 （1.1） | 1 （1.0） |
| 感染症 | 2 （2.0） | |
| ヘルペス | 1 （1.0） | |
| 1 （1.0） 1 （0.0） | ||
| 肝炎 | 1 （1.0） | |
CNS: central nervous system; TRAE: treatment-related adverse events.
考察
日常診療の条件下で行われた本試験の結果、ビスマス、メトロニダゾール、テトラサイクリンにエソメプラゾールを加えた10日間の四重療法は、第一次治療のみならず救援療法としても高い除菌率を示し、安全性は許容範囲であることが明らかにされた。
また、本試験の結果から、服薬アドヒアランスの低さが重大な感染症除菌失敗と関連することが示された。
本研究で観察された除菌率は、同じ製剤（3-in-1カプセル）を1日4回、PPIを1日2回使用した他の著者による以前の発表と同様で、その除菌率は80%から93.2%と幅があった。18,19,22,26
イタリアで実施された、ピレラ®カプセル1日4回3カプセルとオメプラゾール（20mg）またはエソメプラゾール（40mg）1日2回10日間投与の有効性と安全性を評価した前向き試験では、ITT集団で94.7％（95％CI: 89.3-97.8%） PP集団で97.6％（95％CI: 93.3-99.2%）という消失率が確認されました32。 また、本研究と同様に、ITT解析、PP解析ともに、第一選択療法として治療を受けた患者と救援療法として治療を受けた患者で有意差は認められなかった32。
中国で行われた機能性ディスペプシアとH. pylori感染患者を対象とした研究では、クラリスロマイシン500mg+アモキシシリン1g+パントプラゾール40mgの1日2回7日間投与とメトロニダゾール（400mg/日）+テトラサイクリン（750mg/日）+亜硝酸ビスマス（220mg/日）10日間の2レジメンで効果を比較しました33。 ITT集団（89.4% vs 63.5%、p
0.05）、PP集団（91.6% vs 65.1%、p0.05）とも、ビスマスベースの四剤併用療法を受けた群が、三剤併用療法を受けた群より根絶率が有意に高く、また、四剤併用療法を受けた群は、二剤併用療法より根絶率が高いことがわかりました。33
中国で実施された無作為化比較試験において、H.I.S.患者における3剤併用療法（クラリスロマイシン500mg+アモキシシリン1g+オメプラゾール20mg、1日2回、10日間投与）とビスマスによる4剤併用療法（CAO+亜硝酸ビスマス120mg 1日4回、10日間）の効果が比較され、CAOの方が有効であることが示されました。 pylori感染と胃腸症状を有する患者において、ITT集団でそれぞれ58.4％、86％（p0.01）の除菌率が確認された23。
レスキュー療法として、本研究（PP集団）で得られた結果は、これまでに発表されたものと同様である。
フランス、ドイツ、イタリア、スペインの患者を含むヨーロッパの多国籍研究では、除菌率は93.2％から93.8％であった。26
ある前向き多施設共同研究では、ペニシリンにアレルギーがあるH.ピロリ感染患者において、ビスマス含有4剤併用療法（PPI、ビスマス、テトラサイクリン、メトロニダゾール）の第一選択療法が、PPI、クラリスロマイシン、メトロニダゾールの3剤併用療法より優れていたことが観察されました34。
最近、セビリア地域で日常診療条件下でH.ピロリ感染と診断された患者を対象に、オメプラゾール＋亜硝酸ビスマス、メトロニダゾール、テトラサイクリンの3in1カプセルの4剤併用療法の有効性と安全性を評価した前向き研究35が発表されています。 この試験の結果、ITT集団において、ピレラ®を初回治療として投与した患者さんの除菌率は97.6％、救援治療として投与した患者さんの除菌率は82.4％でした35
フランスで行われた研究では、Müller et al. 除菌がうまくいかない原因として、年齢、性別、喫煙、アルコール、特定の薬物（アセチルサリチル酸など）の服用歴など、いくつかの要因が示唆されています。36,37
服薬アドヒアランスは、H. pylori除菌レジメンの結果を評価する際に非常に重要なパラメータであり、治療失敗の理由を評価する際に考慮する必要がある。 本研究では、服薬アドヒアランス不良が治療失敗の独立した危険因子として特定された。
本研究の結果は、服薬アドヒアランス不良がH. pylori除菌失敗と関連していると観察したMüllerらの発表と一致している36
最近、H. pylori感染症の治療を受けた子どもを対象に行った研究が発表されている。 この研究では、処方された薬を90%以上服用した集団では、除菌率は89.9%であったが、服薬アドヒアランスが悪い患者では、除菌率は36.6%に過ぎなかった38
安全プロファイルに関して、18名の患者から有害事象の報告があり、最も多かったのは胃腸障害であった。 また、中枢神経系の有害事象が3例、感染症が2例報告されました。 そのうち1名は肝炎であり，血液検査で黄疸と肝酵素の上昇が認められたため，肝炎と診断された。 この患者さんは治療中止を必要としませんでした。
全般的に忍容性は良好で、重篤な有害事象は認められませんでした。 これらのデータは、H. pylori除菌のためのビスマスベースの4剤併用療法は安全で忍容性が高いとみなす利用可能な科学的証拠と一致しています18-38
この試験では、オメプラゾールの代わりにエソメプラゾールが使用されました。 エソメプラゾールの使用は治療費を増加させる可能性があるが、エソメプラゾールはオメプラゾールよりも優れたH. pylori除菌率を示したと発表されている39-41
プロバイオティックスの使用については、H. pylori感染症の治療に関するIVスペインコンセンサス会議の勧告によると、除菌療法にプロバイオティクスを一般に使用することは推奨されないとされている11。 しかし、現在の科学的エビデンスでは、プラセボと比較して、プロバイオティクスを用いたほとんどの治療法は、H. pylori除菌率を改善し、治療関連の副作用を減らすので、有用であると考えられている42-44 それでも、これらの結果は慎重に解釈する必要がある。 治療レジメンと除菌療法の期間を検討したサブグループ解析では、トリプル療法42-44、7日間除菌療法42-44、14日間除菌療法42,44のサブグループで、プロバイオティクス補充により除菌率が向上することが確認された。 これらのポジティブな効果は，4剤併用療法や順次併用療法を受けた患者では確認されなかった42
この研究には考慮しなければならない限界がある。 その限界は、非ランダム化、非対照、非盲検試験であるという事実である。
もう一つの限界は、単一施設での試験であるという事実であり、それは限られた数の患者しか含めることができないということである。 それでも、研究を開始する前に、必要なサンプルサイズが計算されました。
この研究は特定の地域で行われたため、この研究の結果を一般化する際には注意が必要です。
要約すると、ビスマス、メトロニダゾール、テトラサイクリンにエソメプラゾールとプロバイオティクスを加えた4種混合レジメンでの10日間の治療は、H. coliが確定した患者で有効かつ安全な戦略であると言えるでしょう。 9857＞＜3283＞非ビスマス四剤併用療法とビスマス含有四剤併用療法の比較、特にスペインでの前向き無作為化試験が必要である。＜9857＞利益相反＜3283＞著者は利益相反がないことを宣言している。