概要：がんの罹患率の上昇と，がん研究・治療の進歩によるがん患者の生存率の向上により，がんの診断後に生きる患者の頻度は増加し続けている。 また，がんサバイバーの増加，化学療法や放射線療法による長期的な副作用，診断感度の向上，遺伝的・行動的リスク因子の持続的な影響などにより，多発性原発がんのリスクも高まっている。 多発性原発がんは、同一人物に2つ以上の同期がんまたはメタクロナスがんが存在するものと定義されます。 多発性原発の定義はいくつか提案されているが、主な定義はSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）プログラムおよび国際がん登録協会および国際がん研究機関（IACR/IARC）から来ている。 定義によって、報告されている原発性多発がんの頻度は全体で2.4％から17％の間である。 多発性原発がんの背景には、宿主や生活習慣に関連する因子、環境因子、遺伝因子、治療関連因子などがあると考えられています。 癌の危険因子（すなわち、喫煙、飲酒、肥満）の有病率に著しい時間的変化が見られるだけでなく、診断感度の向上やスクリーニングプログラムの改善により、2次以上の癌の発生率に影響を与える可能性があります。 この総説では、多発性原発がんに関する文献を、治療にあたる医師が多発性原発の可能性を考慮すべき臨床状況に焦点を当てて分析する。

はじめに

男性における年齢標準化がん発生率は全体的に低下し、女性では安定しているにもかかわらず、人口の増加と高齢化に加えてがんの生存率が向上したことにより、米国ではがんサバイバーの数が増加した。 2019年1月1日にがん歴のある米国住民は1690万人以上生存しており、この数は2030年1月1日までに2210万人以上に増加すると予測されています。 2019年に最も多く発生しているがんは、男性では前立腺（3,650,030）、結腸・直腸（776,120）、メラノーマ（684,470）、女性では乳房（3,861,520）、子宮体部（807,860）、結腸・直腸（768,650）だそうです。 がんサバイバーの多くは、がんおよびその治療による身体的影響に対処しなければならず、機能障害や認知障害、その他の心理的・経済的な後遺症を引き起こす可能性があります。 生存者の間では、がんを再発させるなどの長期的な後遺症が懸念されている。 しかし、集団レベルでの晩期および長期の合併症に関する情報は限られている。

多発性原発がんの認識は、1921年にまで遡り、悪性腫瘍3,000例中4.7％に多発性原発がんが認められたと報告されている。 多発性原発の報告数には，使用した定義，調査した患者集団，追跡期間など，多くの要因が影響する可能性がある。 定義によって、報告された多発性原発がんの頻度は全体として2％から17％の間で変化する。 登録では、新しい症例のがんと既存のがんの延長であるがんを区別するために、様々な規則を使用している。 最も頻繁に使用されているのは、SEERプログラムとIACR/IARCによる2つの定義である。 SEERデータベースは、組織型、部位、側方性、および初回診断からの時間を考慮して複数の原発がんを識別し、同じ臓器の異なる部位（例えば、結腸）の単一腫瘍を複数部位とみなしている。 IACR/IARCの規則はより排他的であり、組織学的な差異がない限り、時間に関係なく1つの臓器について1つの腫瘍のみが登録される。 SEERデータベースは、同時性多発原発とメタクロナス多発原発を区別するために2ヶ月の期間を使用することを推奨しているが、IARCは6ヶ月の期間を推奨している。 SEERプログラムの規則は主に北米のがん登録で使用され、IACRとIARCの規則は国際的に使用されている。

Etiologic Factors

がんは、発生、促進、悪性転換、進行の多段階のプロセスであり、しばしばDNAへの損傷が関与している。 細胞増殖、細胞死、またはDNA修復を制御する遺伝子の重要な領域における変異は、損傷を受けた細胞株の選択的な増殖とさらなる遺伝子損傷の蓄積を引き起こす可能性がある。 DNAに十分な損傷が蓄積されると、がんが発生する可能性があります。 複数の原発性がんを発症するリスクの増加に関連する因子としては、遺伝的感受性および家族性がん症候群、環境および生活様式の暴露（例えば、タバコ、アルコール使用）、ホルモン因子、免疫不全および感染、過去のがん治療による発がん効果、そして最後にこれらすべての因子間の相互作用が考えられる。 罹患者はすべての細胞に遺伝性の生殖細胞突然変異を持ち、それは発生初期に生じた可能性がある。 これらの症候群の多くは常染色体優性であり、遺伝子を持つ人がその子供に遺伝する確率は50％である。 がんサバイバーにおいて生殖細胞変異が確認された場合、特定の二次原発がんのリスクが高まることが示唆される。 日常的な腫瘍診療に最も関連する癌素因症候群には、遺伝性乳癌・卵巣癌症候群、リンチ症候群/遺伝性非ポリポーシス大腸癌、1型および2型多内分泌腫瘍、von Hippel-Lindau 病、Li-Fraumeni 症候群が含まれる。 遺伝性がん症候群は、家族の数世代が比較的若くして特定のがんと診断された場合や、家族の数人が複数の原発がんを発症した場合に疑う必要がある。

環境および生活様式の暴露

たばこの使用、過剰なアルコール摂取、および食事パターンなどの環境および生活様式の影響は、複数の原発性がんの発生に重要な役割を果たす可能性がある。 タバコの使用は，肺癌と上部気道消化管（口腔，咽頭，喉頭，食道）の癌の間に強い関連があり，複数の原発性癌の原因として最もよく認識されているものの一つである。 また、肺がん生存者は、頭頸部がん、膀胱がん、二次肺がんのリスクも高いことが分かっている。 これは、呼吸器や泌尿器に発生した多発性の癌細胞が、二次癌に発展する「フィールド癌化」と呼ばれる現象を反映したもので、二次癌が発生する可能性がある。 その他、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、腎臓がん、子宮頸がん、骨髄性白血病などもタバコの使用に関連するがんとして知られています。 アルコールの摂取は、口腔・咽頭、食道、肝臓、大腸、喉頭、女性の乳房などのがんのリスク上昇と関連しています。 いくつかの癌では、過度のアルコール摂取とタバコの使用によるリスクは、どちらか一方だけに暴露した場合よりもはるかに高くなります。 タバコとアルコールに関連したがん部位は、その後の悪性腫瘍の35％以上を占めると推定されています。

ホルモン要因

ホルモン要因は、女性の乳がんおよび女性の生殖器系のいくつかのがんの発生に重要な役割を演じている。 個人の場合、ホルモンの要因によって複数の原発性がんを発症するリスクが高まる可能性がある。 多発性原発癌の研究では，乳癌，卵巣癌，子宮体癌の相対リスクの上昇が認められているが，これは月経歴や妊娠歴，ホルモン剤の使用に関連した共通のホルモン性危険因子に起因している可能性がある。

免疫不全と感染症

免疫不全と感染症が原発性および二次がんのリスクを増加させるという因果関係を裏付ける証拠がいくつか確立され、増えてきている。 後天性または遺伝性の免疫不全症候群は、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、および日光にさらされた皮膚の扁平上皮癌のリスク上昇と関連している。 ヒトパピローマウイルス（HPV）感染は、子宮頸癌の主な原因であり、相互にリスク上昇の証拠がある肛門性器管（すなわち、外陰部、膣、会陰、肛門、陰茎）の他の癌に関与しています。 HPV、特にHPV-16は口腔咽頭癌に関与しているとされています。 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者は、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、子宮頸がんおよび肛門がんのリスクが高くなります。 HIV感染者における複数のがんの症例報告があるが、HIV関連免疫不全患者における複数の原発腫瘍の相対リスクは不明である。

過去のがん治療による発がん効果

化学療法および放射線療法による発がん性の可能性はよく知られている。 いくつかのアルキル化化学療法剤と、治療後最初の10年間に典型的に発生する急性白血病の発症リスクとの関連は、十分に確立されている。 急性骨髄性白血病のリスク上昇と関連する他の薬物クラスには、トポイソメラーゼII阻害剤、アントラサイクリン、および白金系治療薬が含まれる。 放射線療法に関連する二次がんには、急性白血病、慢性骨髄性白血病、および乳がん、肺がん、甲状腺がん、非黒色腫皮膚がんがある。 骨および結合（軟）組織の二次がんは、高線量放射線治療を受けた患者のうち、放射線照射領域内またはその隣接領域で発生する。 放射線の線量および種類、被曝組織の固有の感受性、および患者の特徴が放射線関連癌のリスクに影響を及ぼす。 リスクは一般に、発育中の組織が若年で被曝した場合に高くなる。

Clinical Relevance to the Practicing Oncologist

定義にもよるが、原発巣が複数ある頻度は2％から17％の範囲である。 国立がん研究センターSEERプログラムに基づいて、多発性原発がんの患者数は増加傾向にあるようである。 早期発見、支持療法、効果的ながん治療が進歩し、経過観察期間が長くなれば、多発性原発の数は増え続けるだろう。 過去数十年間、すべてのがんの5年相対生存率の有意な増加は、がんおよびその治療による長期的な晩期障害によって相殺され続けている。 最も生命を脅かす後遺症の一つは、新たながんの診断である。 過去にがんと診断されたことのある患者は、通常、病気の再発を防ぐために、数年にわたり数回のフォローアップ検査や診察を受けることがよくある。 PET/CTなどのより高度で高感度な画像診断法の普及に伴い、甲状腺、大腸、乳房、食道、胆管、頭頸部に、他の方法では見逃されたかもしれない新たな疑わしい病変が見つかるがんサバイバーが増えてきています。 開業腫瘍医は、がん監視対象患者におけるこの決して珍しくない症状を認識し、二次原発がんを示唆する臨床的特徴に注意する必要がある。 ある原発腫瘍の遅発性かつ非典型的な転移拡がりパターン、不一致の腫瘍量/腫瘍マーカーレベル、孤立した単一の新しい転移病巣、環境発癌物質への継続的な暴露（例：喫煙、アルコール）、および発癌性化学療法（例：エトポシド、アントラサイクリン）または放射線療法の既往は、第二原発がんの存在を示す症状の一部となりうる。

組織学的に第二原発のがんが確認された後、進行した外科的切除不能な第二原発の提示では、積極的な治療の決断は難しいかもしれない。 課題は，毒性の増加や関連する薬理学的相互作用を伴わず，全体的な転帰に悪影響を及ぼすことなく，両方のがん種をカバーする抗がん剤治療戦略を見つけることである。 このような状況において、確立されたエビデンスに基づくガイドラインは存在しない。 これらの患者は、低悪性度/ステージで、少なくとも3～5年前に治療が成功した場合を除いて、常に適格基準によって臨床試験から除外される。 より現実の集団を反映し、二次がん既往のある患者の臨床試験への参加を可能にするために、特に初期段階の臨床試験の除外基準は、現在積極的な抗がん治療を必要とする患者のみを除外するように修正されるべきである。 確かに、これは有効性と進行度の評価に著しい複雑さを加える可能性があり、そのため第Ⅲ相臨床試験には適さないかもしれない。 さらに、ある患者に対して検討されている抗悪性腫瘍剤（すなわち、細胞毒性、生物学的製剤、免疫療法）治療の選択肢の薬物相互作用に関する信頼できる安全性と有効性のデータが不足している。

遺伝性がん患者やがんサバイバーに関する知識が増えることで、特定の管理・監視手段を開発することが可能になると期待される。 がん生存者における多発性原発がんの予防を特に取り上げた研究はほとんどない。 また、この設定における具体的なスクリーニングのガイドラインも不足している。 現在、すべてのがん生存者は、米国がん協会、米国臨床腫瘍学会、米国総合がんネットワーク、米国予防医療作業部会が提供する、一般集団の平均的リスクのある人（つまり、がん生存者ではない）のがんスクリーニングに関する全国規模のガイドラインに適用するよう推奨されている。

多発性原発はどのように定義されるか

– 最初のがんとは異なる部位および組織型（細胞および/または組織の顕微鏡的組成）のがんは、別の原発と考えられる。

– 同一部位の異なる組織型のがんは、それらが同じ時期に診断されたか異なる時期に診断されたかにかかわらず、別の原発とみなされる。

– 同一部位または以前の癌と同じ組織型の新しい癌は、医療記録に再発または転移性疾患であると明記されていない限り、2ヶ月以内に診断されれば同一の原発癌、2ヶ月以降に診断されれば別の原発癌とみなされます。

– これらの一般的な規則に対する重要な例外には、前立腺および膀胱のがんのほとんどの組織型があり、複数の腫瘍は最初の浸潤病変の日付で単一の原発として報告される。

– リンパ系および造血系（血液細胞の生成）の複数の原発を決定するには、別の規則群が用いられる。 Cancer Facts & Figures 2009より転載。

最後に、がんと診断された患者さんが、治療の晩期および長期の影響やその症状、また再発や二次腫瘍の可能性のある兆候について情報を得ることが重要です。 医師が指導するフォローアップ計画には、推奨されるがん検診、再発の監視、検査や診察を行うべきスケジュールについての情報が含まれていなければならない。 原発がん、初回診断時の年齢、治療に関連する潜在的リスクに特有の推奨事項に加えて、がん生存者は、たばこの回避または禁煙、身体活動、栄養と食事、健康体重、すべての標準がん検診など、一般集団におけるがん予防と早期発見の推奨事項に従うことが重要である。 家族歴，遺伝的欠陥，ホルモン因子，アルコール，タバコ，環境の影響など，さまざまなメカニズムが多発性原発がんの発症に関与していると考えられている。 多発性原発の定義がまちまちであること、特定の検診ガイドラインがないこと、確立された治療ガイドラインがないことなどから、多発性がんの診断と治療は依然として難題である。 これらの患者の管理は、集学的アプローチにより個別に行う必要がある。 この領域における予防、スクリーニング、診断、治療、生存の問題をよりよく理解し定義するために、さらなる研究が必要である。

財務公開：著者らは、本論文で言及した製品のメーカーまたはサービスの提供者と重大な財務的利害関係またはその他の関係はない。

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