Abstract

治療抵抗性うつ病に対する抗うつ薬の二剤併用は，文献的にも支持されており，臨床現場でも受け入れられている戦略である。 しかし，2種類以上の抗うつ薬を併用することの有用性については議論がある。 これは，副作用の負担が大きくなる可能性や，他の標準的な治療法と比較して薬理学的効果や治療上の利点に疑問があることに関連していると思われる。 我々は、治療抵抗性うつ病患者において、パロキセチンとミルタザピンの二剤併用療法（標準有効量）にトラゾドンを追加したところ、不眠症を伴う中等度から重度のうつ病症状の再発が見事に寛解した例を報告する。 また、文献をレビューし、治療抵抗性うつ病における抗うつ薬3剤併用の有用性について議論する。 この臨床例は、二重抗うつ薬併用療法が無効となった後のうつ症状の再発に対して、第三の抗うつ薬としてトラゾドンを併用することの有用性を強調するものである。 トラゾドンは、睡眠障害および/または不眠症を含む中等度から重度の抑うつ症状の再発を示す患者において有利であり、ベンゾジアゼピン系薬剤が推奨されない場合に特に有用であると思われる。 その使用には賛否両論があり、副作用のリスクも高いが、臨床現場における治療抵抗性うつ病に対する信頼できる戦略として、抗うつ薬の3剤併用の有効性と安全性を見極めるためにさらなる調査が必要である

1. はじめに

大うつ病性障害は，高い臨床的，罹患的，障害的負担と関連している 。 過去のエピソードの数と潜在的な残存症状は，再発の主な予測因子として同定されている。 また、再発したエピソードは、神経変性や認知機能障害に関係していると仮定されている。 したがって、大うつ病性障害の適切な治療とその負担の軽減は、実際の治療上の重要な課題である。 しかし、治療抵抗性うつ病や治療抵抗性うつ病は、臨床の場では真の挑戦であり、その定義も広い。通常、1種類の抗うつ薬、あるいは異なる薬理群の抗うつ薬による2回の試験で十分なコース（最大用量で少なくとも6週間継続）、2種類の抗うつ薬の併用、電気けいれん療法（ECT）に反応しないこと、あるいは治療に不寛容または初期反応後の再発として示されることもある …。

現在の臨床およびコンセンサスガイドラインでは、最大量投与が失敗した後の最初の抗うつ薬の切り替え、増強（甲状腺ホルモン、低用量の非定型抗精神病薬、気分安定薬の追加）、抗うつ薬の併用（抗うつ薬ポリファーマシー）を段階的に推奨している 。 この後者の戦略に関しては、補完的な薬理作用を持つ2つの抗うつ薬の併用はよく受け入れられているが、抗うつ薬の3剤併用は逆に記述が少なく、論争も多い ここでは、パロキセチンとミルタザピン（標準量）の2剤併用療法にトラゾドンを追加して有効であった治療抵抗性うつ病患者の中等度から重度のうつ症状の再発を紹介し、治療抵抗性うつ病の管理戦略として、3剤の抗うつ薬の組み合わせの利点と欠点を考察している。

2.症例説明

42歳女性患者は、パロキセチン20mg/日を2ヶ月間投与しても効果がなく、大うつ病性障害の症状が再発したため、家庭医から当外来へ紹介された。 2年前にパニック障害を合併した中等度から重度の大うつ病を発症し，9か月間Paroxetine 20 mg/dayの投与で治療した。 2ヵ月後に完全寛解を達成し、さらに6ヵ月間の治療を終了した。 その後、1ヶ月間パロキセチンを漸減した後、12ヶ月間は平穏な状態を維持した。 しかし、最近になって、悲しみ、不安、快感消失、無気力、不眠、注意力・集中力の低下による業務遂行上の困難、性欲・食欲の低下、疲労・無力感、絶望・無力感を特徴とする3ヵ月間の抑うつ症状の再発がみられた。 患者は、かかりつけ医により8週間前からパロキセチン20 mg/日の投与を再開している。 治療効果が得られないため当院外来を受診した。

初診時は夫と来院し、「結婚して20年、17歳と11歳の子供がいる」と話した。 10年前から衣料品工場で社員として働いている。 夫は彼女の抑うつ状態について心配し、心配しており、家では “いつも何にでも文句を言っている “と言っていた。 また、個人的、家族的、労働的な問題など、最近の顕著なライフイベントの存在と彼女の臨床状態を関連付けることはなかった。 それにもかかわらず、患者は勤務先で何日も仕事を休んでいた。

我々は徹底した臨床評価を行った。 精神状態検査では、患者は時間、場所、人への志向性を持っていた。 自殺願望はなく抑うつ気分を呈していた。 精神運動遅滞がみられた。 幻覚症状や形式的・内容的な思考障害はみとめられなかった。 病的状態に対する洞察力は保たれていた。 身体的、神経学的検査は異常なし。 血液検査（FBC），血糖値，尿素・電解質（U&E），肝機能検査（LFT），甲状腺機能検査（TFT），基礎尿検査，違法薬物スクリーニング，脳波，脳CTを行い，結果は正常範囲内であった． 顕著な医学的、家族的な前歴はなく、物質誤用の個人的な履歴もなかった。 大うつ病（再発エピソード、中等度から重度）と診断された。 患者はパロキセチンを40mg/日（20mg/日）に増量し，ミルタザピン15mgを就寝時に併用するように指示された。 患者は毎月または隔月の定期的な会議に出席し、モニタリングと簡単な認知行動心理療法を行った。 1ヵ月後、臨床状態に若干の改善がみられたものの、患者は中等度の抑うつ気分と中・重度の不眠を維持していた。 しかし、パロキセチン40mg/日とミルタザピン30mg/日の併用療法を3ヶ月間行った後（6週間の抑うつ症状の寛解後）、不眠を伴う中等度から重度の抑うつ症状の再発が再び確認された。 再発とは、定義上、通常、完全寛解前または寛解達成後数カ月以内に抑うつ症状が再発することです。 DSM-5によると、再発とみなすには、前回のエピソードと新しいエピソードの間に、少なくとも連続2ヶ月の完全寛解の間隔が必要である。 このケースでは、完全寛解が2ヶ月達成される前に抑うつ症状の再発が見られたため、前回の抑うつエピソードの再発と見なされなければならない。

患者とその家族は、症状の再発を管理するために、パロキセチンやミルタザピンの投与量をさらに増やす、増強戦略（甲状腺ホルモンや低用量の気分安定薬や抗精神病薬を含む）、トラゾドンなどの鎮静作用と比較的耐容性の高い副作用プロファイルを持つ第三の抗うつ薬の追加、あるいはECTなどの選択肢を説明された。 最初の選択肢では、催眠作用のあるベンゾジアゼピンや睡眠導入剤を併用する必要があるため、患者は夫とともに、不眠症を伴う中等度から重度のうつ病症状の再発の管理としてトラゾドンを追加することを選択した。 この選択肢は、ECTの不利な点でも好ましいものであった。 そこで、患者はtrazodoneを150mg/dayに達するまでゆっくりと増量（50mg/3日ごとに就寝時）するように指示された。 また、警告となりうる副作用に注意し、重篤な副症状が認められた場合は、トラゾドンを中止するよう指示された。 その代わり、trazodoneの追加投与は忍容性が高く、150mg/dayの投与量に達した後、睡眠症状の顕著な改善が確認された。 6週間後には残存する抑うつ症状も寛解し、患者は自尊心を取り戻した。 トラゾドン投与開始前および投与開始後は、体重、血圧、心電図、血液（血糖値、FBC、U&E、LFT）および尿の基本検査を含む定期的なモニタリングが行われた。 数値は正常範囲内であり、副作用も検出されず、報告もされなかった。 6ヵ月後、trazodoneは徐々に減量され（1ヵ月あたり50mg）、中断された。 その後12ヶ月間，パロキセチンとミルタザピンを維持用量で投与し，無症状で平穏な状態を維持した。 議論

この症例は，すでにパロキセチンとミルタザピン（標準用量）の二重併用を行っていた治療抵抗性のうつ病患者が，トラゾドン（第三の抗うつ薬として）を追加して治療に成功し，不眠症を伴ううつ症状が再発していることを示すものである。 最適化や増強と並行して、抗うつ薬の併用は治療抵抗性うつ病に推奨される戦略の1つである。 しかし、その費用対効果や長期的な効果、また、これらの選択肢が失敗したときに用いるべき臨床戦略については、まだ重要なギャップが残っている。 いくつかの抗うつ薬の二重併用療法は、文献上では広く支持されている。 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはベンラファキシン（セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、SNRI）＋ミルタザピン（ノルアドレナリン作動性かつ特定のセロトニン作動性抗うつ薬、NaSSA）またはmianserin（四環系抗うつ薬、TeCA）；およびSSRI＋ブプロピオン（ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害薬、NDRI） …。 モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）＋三環系抗うつ薬（TCA）、SSRI＋TCAなどの他の組み合わせは、支持は少ないが、以前は広く使われ、臨床で受け入れられていた。 さらに議論の余地があるのは、2種類以上の抗うつ薬の併用についてあまり研究・報告されていないことである。 これは、より大きな副作用の負担（セロトニン作動性症候群や不適切な抗利尿ホルモン分泌の症候群、SIADHなど）や、ポリファーマシーによる臨床的に重要な薬物相互作用の可能性と関連しているのかもしれない。 さらに、他の標準的な治療法と比較して、薬理学的な優位性についても疑問がある。 しかし、最近、抗うつ薬3剤併用療法が有効であった治療抵抗性または再発性うつ病の症例が報告されており、利用可能で実行可能な治療法の選択肢となる可能性が注目される（表1）。

興味深いことに、抗うつ薬の組み合わせにより補完・追加的な薬理作用メカニズムを通してグローバルな抗うつ薬の効果が高まる場合があることだ。 このことは、臨床におけるこの戦略の有用性を支持する有効な理論的論拠を構成する可能性がある。 パロキセチンの抗うつ作用は、主にセロトニントランスポーター（SERT）阻害に依存するが、ノルエピネフリントランスポーター（NET）阻害もわずかである。また、ムスカリン性1型受容体（M1）拮抗による抗コリン作用もわずかである . ミルタザピンの抗うつ作用は、セロトニン2A、2C、3型受容体（5-HT2A/2C/3）拮抗作用とα2アドレナリン受容体拮抗作用によるもので、ヒスタミン1型受容体（H1）拮抗作用（鎮静と体重増加）、α1アドレナリン受容体拮抗作用（起立性低血圧）とM1拮抗作用（抗コリン作用）もある ……………………………………………………………………. トラゾドン（セロトニン拮抗薬／再取り込み阻害薬、SARI）は、SERT阻害、5-HT2A／2C拮抗、α2アドレナリン受容体拮抗により抗うつ作用を示すが、α1アドレナリン受容体拮抗（起立性低血圧）、H1拮抗（鎮静、体重増加）、最小限の抗コリン作用がある …………………………………………………………………………. さらに、トラゾドンの薬理作用は、その活性代謝物であるメタクロロフェニルピペラジン（mCPP）にも依存すると考えられ、この物質は、いくつかの5-HT受容体サブタイプ（5HT2C、5HT3、5HT2A、5HT1B、5HT1Aおよび5HT1Dなど）に対して親和性（主に作動薬として）を有しています。 興味深いことに、5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対するmCCPアゴニスト作用は、同じ受容体におけるトラゾドンアンタゴニスト作用と対立し、仮説的にはその抗うつ作用を損なう可能性がある。 しかし、in vivoでのmCCPの血漿中および脳内濃度はトラゾドンの10％未満であるため、おそらく親化合物によってブロックされるようだ。

注目すべきは、パロキセチンにミルタザピンを追加すると、ミルタザピンが5HT2A/5HT2C/5HT3/α2に拮抗してパロキセチンのSERT阻害（および最低限のNET阻害）が増強される点である。 トラゾドンの3回目の添加は、SERT阻害と5HT2A/5HT2Cおよびα2拮抗作用を強化し、この2つの組み合わせをさらに最大化することに寄与すると思われる。 また、最大量または超最大量の第1または第2の抗うつ薬の投与量を上げることの弊害として、有利な戦略を表すことができる。 したがって、パロキセチン＋ミルタザピン＋トラゾドンの3剤併用は、グローバルに以下の個々の補完的な抗うつ効果を発揮することができます。 SERT阻害（パロキセチンとトラゾドンの両方）、NET阻害（パロキセチン）、5HT3拮抗（ミルタザピン）、5HT2A/5HT2Cおよびα2拮抗（ミルタザピンとトラゾドンの両方）である。 トラゾドンは、前立腺炎や夜尿症など、まれに特別な副作用を伴うことがあるが、一般的に忍容性が高く、うつ病の症状を軽減し、体重増加や性的機能障害とは無縁である。 重要なことは、他の抗うつ薬、特にSSRIやSNRIとの併用により、副作用を最小限に抑え、不安や性的機能障害などの忍容性の問題を解決し、またSERT阻害剤だけでは十分に治療できない残存症状をターゲットとして使用されてきたことである。 また、TrazodoneのH1拮抗作用による補完的な鎮静作用は、睡眠の質の改善や不眠症の改善に用いられ、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用量を少なくすることができます … この特徴は、ベンゾジアゼピン系薬剤や睡眠導入剤の使用が控えられる特定の臨床状況（喘息、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症候群など）において有用である。

この特定の臨床例では、睡眠に即効性があるため、患者の不眠症状に対処し、他のうつ病症状の管理でもトラゾドンの選択が影響されている。 実際、trazodoneの睡眠改善作用は、他の抗うつ薬の効果を高めるための重要なメカニズムの1つと考えられている。 パロキセチンやミルタザピンの投与量を増やすという選択肢も、抑うつ症状を解決する可能性はあるが、（少なくとも初期段階では）催眠作用を持つベンゾジアゼピンや睡眠導入剤を追加で処方する必要がある。 さらに、mirtazapineまたはtrazodoneの鎮静作用は、投与量が増えても増加しないことを示す証拠があるが、おそらく鎮静作用を増強する方法の1つは、それらを併用することであろう。 さらに、両者とも同じ抗うつ作用（5HT2A/5HT2C/α2拮抗作用）を持つ可能性があるため、トラゾドンを開始した時点でミルタザピンを中止することも可能であった。 しかし、ミルタザピンは5HT3拮抗作用によりさらなる抗うつ効果を発揮するため、パロキセチン、ミルタザピン、トラゾドンの抗うつ薬3剤併用療法の最大化に貢献することができた。 6ヶ月間の治療と臨床的寛解の後、トラゾドンは徐々に減量され、NICEのガイドラインでは増強剤は最初に中止すべきであると推奨されている。 興味深いことに、臨床現場での抗うつ薬の処方に関する精神科医の態度については、まったく研究が進んでいない。 しかしながら、ポリファーマシーを決定する際には、一般的な薬理学の知識が必要である。 したがって、抗うつ薬の多剤併用に伴う臨床的に重要な薬物相互作用の高いリスクは、チトクロームP450（CYP）肝酵素の阻害および誘導に起因すると考えられ、それぞれ抗うつ薬の毒性や治療効果未満につながる可能性がある。 特に、パロキセチンのCYP1A2およびCYP3A酵素の阻害は、ミルタザピンの血漿中濃度の上昇をもたらす可能性があり、さらに、パロキセチンはCYP2D6も阻害するため、トラゾドンの血漿中濃度の上昇をもたらす可能性がある。 さらに、パロキセチンはCYP2D6を阻害するため、トラゾドンの血中濃度が高くなる可能性がある。これらの追加的な作用により、抗うつ薬のレベルが相互に上昇し、セロトニン症候群のリスクが高くなるなどの毒性が生じる可能性があるが、これは臨床ではまれであろう … しかし、この患者はセロトニン症候群の徴候や症状を示さず、副作用や毒性も報告されていないことから、この臨床例では薬理学的相互作用は確認されていないものと思われる。 一般に、これらの相互作用は臨床において薬理学的に十分に予測可能であるが、最近、チトクローム酵素に関連する重要な遺伝子多型により、薬物動態プロファイルが変動する（超好調または代謝不良）ことが報告されている。 さらに、抗うつ薬の治療成績の個人内変動は、異なる薬力学的反応（高機能セロトニントランスポーター遺伝子型など）にも依存しているかもしれない。 最近のメタアナリシスでは、抗うつ薬の併用療法は単剤療法と比較して統計的に有意に優れていることが示されている。 しかし、抗うつ薬併用療法では有害事象に関連した脱落の割合も高く、治療コンプライアンスに懸念が生じる可能性がある。 抗うつ薬の多剤併用療法では、薬物動態学的および薬力学的相互作用の可能性が高いため、予期せぬまたはまれな副作用を防ぐために、より慎重なモニタリングが実際的な関心事となる。 これは、腎臓、肝臓、心臓に障害のある患者、てんかん患者、妊娠中または授乳中の女性、高齢者、小児などの特定の患者群において特に重要である。

さらに、抗うつ薬への慢性曝露の結果として生じる薬物動態学的および/または薬力学的耐性効果は、抗うつ薬の頻脈性または耐性（同じ薬剤および用量レジメンによる維持治療時の抗うつ効果の損失）の発生と関連していると仮定されてきた。 薬物治療の不遵守や非遵守もまた、抑うつ症状の再発と関連しており、これは患者の血漿分析では評価されなかったが、彼女の夫によって注意深く観察され、毎回の診察で確認された。 この2つの要因は最初のうつ病の再発と関連する可能性があるが，本症例では，おそらく下にあるうつ病エピソードの悪化との関連性が強かった。 結論

本症例報告は，すでに標準量のミルタザピンとパロキセチンを組み合わせた二重抗うつ薬を使用していた治療抵抗性うつ病患者にトラゾドンを追加し，不眠症を伴ううつ症状の再発を改善することができたというものであった。 この症例報告では、第3の抗うつ薬としてトラゾドンを併用することで、不眠症を迅速にコントロールできるだけでなく、他のうつ症状の管理にも有効で、忍容性も高かった。

抗うつ薬の併用戦略としてトラゾドンを加えることは、抗うつ薬二剤併用などの標準治療ではうまくいかない治療抵抗性や再発うつ患者に使えるかもしれない。 したがって、trazodoneと補完的な薬理作用を有する他の抗うつ薬との併用により、抗うつ効果をグローバルに高めることができる。 これは、SSRIが行うSERT阻害のような単一の抗うつ作用では十分に治療できない残存症状を標的とすること、あるいは他の薬理作用を追加的に発揮することによって達成される可能性がある。 興味深いことに、それはまた、性的機能不全のようなSSRIまたはSNRIに関連する副作用を減らすことによって、いくつかの忍容性の問題を解決するかもしれない。

さらに、トラゾドンと補完的な薬理作用を有する他の抗うつ薬の併用は、以前の抗うつ薬の二重併用を個別に増量するという選択肢、あるいは抗うつ増強（甲状腺ホルモン、気分安定薬または抗精神病薬の少量）またはECTといった他の戦略よりも持続可能かつ耐性の高い選択肢であると思われる。 さらに、ベンゾジアゼピンや他の睡眠導入剤の処方が推奨されない不眠症を呈する特定の治療抵抗性うつ病の症例では、特に有用な治療選択肢となりうる。

しかし、抗うつ薬の3剤併用が処方される際には、いくつかの重要な薬理的問題を考慮する必要がある。 したがって、抗うつ薬の多剤併用は、薬物動態学的および薬力学的な薬物相互作用のリスクが高く、注意することが不可欠であるため、臨床上の監督および監視を綿密に行うことが必要である。 これらは、セロトニン症候群のリスクを含む、より高い二次的な副作用および毒性に関連する可能性がある。 したがって、第3の抗うつ薬の追加と投与の前に、分析的なチェック（血漿グルコース、FBC、U&E、LFTを含む）が不可欠である。その後、副作用を防ぐために、第3の抗うつ薬の漸増中の基本的な血液および生化学的再評価を含む密接で定期的かつ慎重な臨床モニタリングも実行されるべきである。

この症例報告の他の主要な限界は，自然主義に基づく観察研究に本質的に関連しており，治療結果を妨害する可能性のある変数の制御と決定ができないことである。 さらに，患者の治療へのアドヒアランスは血漿分析で評価されておらず，抑うつ症状の重症度や治療に対する臨床的反応は，いかなる臨床尺度を用いて評価されていない。 そのため，リスク・ベネフィット比，有効性，忍容性，安全性を厳密に確立し，他の既存の選択肢と直接比較するために，大規模で前向きで十分な対照試験が必要である。

Competing Interests

著者は，利害の対立を報告しない。

Acknowledgement

著者は，英語の修正に協力いただいたDubino Espírito Santo Hospital設備・機器サービス部門のDulce Raposoに感謝する。